新型的基于磷(V)的试剂，其制备方法，以及其在制备立体限定的有机磷(V)化合物中的用途技术

本发明专利技术涉及新型磷(V)(P(V))试剂，其制备方法，以及通过使用所述新型试剂制备有机磷(V)化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型的基于磷(V)的试剂，其制备方法，以及其在制备立体限定的有机磷(V)化合物中的用途相关申请的交叉引用本申请要求于2018年4月13日提交的美国临时申请号62/657,551；于2018年5月7日提交的美国临时申请号62/668,098；于2018年7月13日提交的美国临时申请号62/697,896；以及于2018年9月10日提交的美国临时申请号62/729,314的权益。
本专利技术涉及新型的磷(V)(P(V))试剂和通过使用所述新型的(P(V))试剂来制备对映异构体富集的(例如，纯手性、光学纯或单一异构体)p-手性有机磷化合物的方法。
技术介绍
有机磷化合物作为治疗和诊断剂、害虫和昆虫控制剂具有广泛的应用，以及许多其他应用。通常基于磷原子的氧化态对有机磷化合物进行分类：+5(磷(V))或+3(磷(IIII))。有机硫代磷酸酯(含有硫与磷连接的磷(V)化合物)是一类有机磷酸酯化合物，其中磷酸酯中的至少一个氧原子被硫取代。在某些情况下，在磷上引起的不对称产生手性有机硫代磷酸酯化合物，这使得这类化合物特别适用于治疗、诊断本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180413 US 62/657,551;20180507 US 62/668,098;20181.式(I)的化合物：



其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢，CD3或CF3；直链或支链的C1-C20烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12烯基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12炔基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂环基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；或C3-C8环烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；或者
R1、R2、R3、R4、R5和R6中任两者与它们所附接的碳一起形成C4-C8环烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代，而其余的R1、R2、R3、R4、R5和R6如(a)中所定义；
Ra为氢；氘、CD3、C1-C6烷基、OH、卤素、CN、CF3、O-C1-C6烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-C3-C8环烷基、O-杂环基、-NRbRb、-COORb或-CONRbRb；
Rb在每次出现时相同或不同且独立地为氢、直链或支链的C1-C12烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基；
X1和X2独立地为O、S或NRc；其中Rc为氢或C1-C4烷基，
Y为O、S或NRc；
m为0、1或2，
且
LG为离去基团。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)-(IIc)中的任一者：



其中
(a)R1、R3、R5和R6独立地为氢，CD3或CF3；直链或支链的C1-C20烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12烯基；其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12炔基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂环基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；或C3-C8环烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；
或者
(b)R1、R2、R3、R4、R5和R6中任两者与它们所附接的碳一起形成C4-C8环烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代，而其余的R1、R2、R3、R4、R5和R6如(a)中所定义；
Ra为氢；氘、CD3、C1-C6烷基、OH、卤素、CN、CF3、O-C1-C6烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-C3-C8环烷基、O-杂环基、-NRbRb、-COORb或-CONRbRb；
Rb在每次出现时相同或不同且独立地为氢、直链或支链的C1-C12烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基；
Y为O、S或NRc，其中Rc为氢或C1-C4烷基；
m为0、1或2，且
LG为离去基团；
其条件是带有所述R1和R2基团的碳、带有所述R3和R4基团的碳或两者是手性的；
其中所述式(I)的化合物为至少90％立体化学纯的。


3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IId)-(IIg)中的任一者：



其中
(a)R1和R3独立地为氢，CD3或CF3；直链或支链的C1-C20烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12烯基；其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12炔基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂环基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；或C3-C8环烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；
或者
(b)R1和R3与它们所附接的碳一起形成C4-C8环烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；
Ra为氢、氘、CD3、C1-C6烷基、OH、卤素、CN、CF3、O-C1-C6烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-C3-C8环烷基、O-杂环基、-NRbRb、-COORb或-CONRbRb；
Rb在每次出现时相同或不同且独立地为氢、直链或支链的C1-C12烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基；
其条件是带有所述R1和R2基团的碳、带有所述R3和R4基团的碳或两者是手性的；且
LG为离去基团。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中
R1和R3独立地为氢，CD3或CF3，直链或支链的C1-C6烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；或芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；
Ra为氢、氘、CD3、C1-C6烷基、OH、卤素、CN、CF3、O-C1-C6烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-C3-C8环烷基、O-杂环基、-NRbRb、-COORb或-CONRbRb；
其条件是带有所述R1或R2基团的碳、带有所述R3或R4基团的碳或两者是手性的；且
LG为选自以下的离去基团：





5.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式



其中
R2和R4独立地为氢，CD3或CF3；直链或支链的C1-C20烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12烯基；其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12炔基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂环基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；或C3-C8环烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；
Ra为氢、氘、CD3、C1-C6烷基、OH、卤素、CN、CF3、O-C1-C6烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-C3-C8环烷基、O-杂环基、-NRbRb、-COORb或-CONRbRb；
Rb在每次出现时相同或不同且独立地为氢、直链或支链的C1-C12烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基；
R7为氢；CD3、OH、卤素、CN、CF3、直链或支链的C1-C6烷基；直链或支链的C2-C6烯基，或直链或支链的C2-C6炔基；
X1和X2独立地为O、S或NRc，其中Rc为氢或C1-C4烷基；
Y为O、S或NRc；且
LG为离去基团。


6.根据权利要求5所述的化合物，其具有式(III)-(IIIc)中的任一者：



其中
R2和R4独立地为氢，CD3或CF3，或直链或支链的C1-C6烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；
Ra为氢、氘、CD3、C1-C6烷基、OH、卤素、CN、CF3、O-C1-C6烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-C3-C8环烷基、O-杂环基、-NRbRb、-COORb或-CONRbRb；
Rb在每次出现时相同或不同且独立地为氢、直链或支链的C1-C12烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基；且
LG为离去基团。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中
R2和R4独立地为氢，CD3，CF3，或直链或支链的C1-C6烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；
Ra为氢、氘、CD3、C1-C6烷基、OH、卤素、CN、CF3、O-C1-C6烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-C3-C8环烷基、O-杂环基、-NRbRb、-COORb或-CONRbRb；
Rb在每次出现时相同或不同且独立地为氢、直链或支链的C1-C12烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基；且
LG为选自以下的离去基团：





8.根据权利要求5所述的化合物，其具有下式



其中
R2和R4独立地为氢，CD3，CF3；直链或支链的C1-C20烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12烯基；其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12炔基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂环基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；或C3-C8环烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；
Ra为氢、氘、CD3、C1-C6烷基、OH、卤素、CN、CF3、O-C1-C6烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-C3-C8环烷基、O-杂环基、-NRbRb、-COORb或-CONRbRb；
Rb在每次出现时相同或不同且独立地为氢、直链或支链的C1-C12烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基；
其条件是带有所述R1或R2基团的碳、带有所述R3或R4基团的碳或两者是手性的；
X1和X2独立地为O、S或NRc；
Y为O、S或NRc；
Rc为氢或C1-C4烷基；且
LG为离去基团。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述离去基团具有小于约10的pKa。


10.根据权利要求1-3、5、6和9中任一项所述的化合物，其中所述离去基团选自以下：





11.根据权利要求2所述的化合物，其选自以下：





12.根据权利要求6所述的化合物，其选自以下：





13.根据权利要求8所述的化合物，其选自以下





14.式(IV)的立体化学纯的化合物：



其中
(a)R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢，CD3，CF3；直链或支链的C1-C20烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12烯基；其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12炔基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂环基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；或C3-C8环烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；
或者
(b)R1、R2、R3、R4、R5和R6中任两者与它们所附接的碳一起形成C4-C8环烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代，而其余的R1、R2、R3、R4、R5和R6如(a)中所定义；
Ra为氢、氘、CD3、C1-C6烷基、OH、卤素、CN、CF3、O-C1-C6烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-C3-C8环烷基、O-杂环基、-NRbRb、-COORb或-CONRbRb；
Rb在每次出现时相同或不同且独立地为氢、直链或支链的C1-C12烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基；
X1和X2独立地为O、S或NRc；
Y为O、S或NRc；
Rc为氢；
m为0、1或2，且
Nu为核苷；
其条件是带有所述R1和R2基团的碳、带有所述R3和R4基团的碳或两者是手性的；
其中所述式(IV)的化合物为至少90％立体化学纯的，
其条件是式IV不包括以下化合物：





15.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式：



其中R1、R2、R3和R4、X1和X2、Y和Nu如权利要求14中所定义。


16.根据权利要求14所述的化合物，其具有式(V)-(Vc)中的任一者：






其中
(a)R1、R3、R5和R6独立地为氢，CD3，CF3；直链或支链的C1-C20烷基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12烯基；其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；直链或支链的C2-C12炔基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取代；杂环基，其任选地被一个或多个、相同或不同的Ra基团取...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·施密特，郑斌，K·克努斯，J·德格瑞特，M·D·伊斯特加特，P·巴兰，W·R·尤因，R·E·奥尔森，I·M·麦克唐纳，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，斯克利普斯研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US