制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸反应产物的方法技术

本发明专利技术涉及使用发酵法制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸反应产物的方法，其中(I)在通过发酵获得的发酵液中形成的氨基苯甲酸部分地，任选由于溶解平衡而尽可能地，结合为不溶性氨基苯甲酸钙，所述不溶性氨基苯甲酸钙然后(II)独自地或作为与发酵中所用的微生物的混合物分离出来，并转化成水溶性形式并析出不同于氨基苯甲酸钙的不溶性钙盐，然后(III)通过将二氧化碳在压力下引入已脱除沉淀钙盐的水溶液而使氨基苯甲酸沉淀。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸反应产物的方法本专利技术涉及使用发酵法制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸反应产物的方法，其中(I)在通过发酵获得的发酵液中形成的氨基苯甲酸部分地，任选由于溶解平衡而尽可能地，结合为不溶性氨基苯甲酸钙，并且这种不溶性氨基苯甲酸钙然后(II)独自地或作为与发酵中所用的微生物的混合物分离出来，并转化成水溶性形式并析出不同于氨基苯甲酸钙的不溶性钙盐，然后(III)通过将二氧化碳在压力下引入已脱除沉淀钙盐的水溶液而使氨基苯甲酸沉淀。通过发酵法制备有机酸最近特别受关注。在此，重要的特别是以经济的方式和方法从所得发酵液中分离所需产物。从发酵液中分离有机酸已成为科学研究的课题；参见例如J.Microbiol.Biotechnol.(2016),26(1),1-8。其中尤其描述了通过作为铵或钙盐沉淀而获得有机酸，如乳酸、柠檬酸和琥珀酸。举例描述了通过用Ca(OH)2或CaCO3沉淀而分离，随后过滤和用硫酸溶解滤出的钙盐。钙盐的消耗和低价值硫酸钙的形成被描述为这种方法的缺点。其它文献也涉及由发酵制备获得这些和其它有机酸；参见EP2562263A1和Chem.Biochem.Eng.Q.19(2)159-172(2005)（乳酸）、US2010/0094051A1（琥珀酸）和ChemicalEngineeringandProcessing,81(2014)59-71（谷氨酸）。德国专利申请DE10149869A1涉及通过其盐的部分蒸发结晶和随后或同时置换沉淀而从水溶液，尤其从发酵排出物中分离有机酸的盐以及优选借助电膜（Elektromembran）法从结晶物中释放有机酸的方法。在一个优选实施方案中，该有机酸是羧酸，尤其是多羟基羧酸，如2-酮基-多羟基-C6-羧酸。作为可能的酸也提到酮古洛糖酸、乳酸、柠檬酸、香草酸、艾杜糖酸和古洛糖酸，其中特别强调酮古洛糖酸2,4-二酮基-D-古洛糖酸、2,5-二酮基-D-古洛糖酸、2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸。在可通过发酵获得的有机酸中，应该也特别强调氨基苯甲酸作为经济上重要的产品，其作为本身使用或作为由氨基苯甲酸通过（一个或多个）进一步化学反应衍生的其它化合物（下文称为氨基苯甲酸反应产物）制备中的中间体使用。例如，氨基苯甲酸用于制备染料、气味剂或药物（Wiklund,CurrentOrganicSynthesis,2006,3,379-402）。用于制备另一产物的重要氨基苯甲酸后续反应的一个实例是脱羧以产生苯胺，苯胺本身作为异氰酸酯制备中的中间体尤其重要。氨基苯甲酸也引起了科学研究的兴趣。例如，Decker和Frye早在1966年就关于氨基苯甲酸形成螯合物的性质研究了取代模式的性质（参见Z.Naturforschg.21b,522–526[1966]）。研究了氨基苯甲酸与Mg(II)、Ca(II)、Cr(III)、Mn(II)、Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Cd(II)和Zn(II)的螯合物。在文献中描述了氨基苯甲酸的发酵制备。例如参考Balderas-Hemandez,V.E.等人,“MetabolicengineeringforimprovinganthranilatesynthesisfromglucoseinEscherichiacoli”,Microb.Cell.Fact.2009,8,19(doi:10.118611475-2859-8-19)。专利文献也包括这方面的公开；参见例如申请WO2015/124686A1和WO2015/124687A1和其中各自引用的文献。发酵法在水性环境中进行，并在制备氨基苯甲酸的情况下提供氨基苯甲酸的质量含量为10.0g/L至100g/L的水性产物混合物（发酵液）。特别重要的是氨基苯甲酸的邻位异构体，邻氨基苯甲酸。在细菌和酵母的代谢中，作为色氨酸合成中的天然中间体在莽草酸途径中形成邻氨基苯甲酸。在邻氨基苯甲酸的生物技术生产中，减少或抑制其在代谢途径中的转化，以实现在发酵介质中的积聚。在已提到的国际专利申请WO2015/124686A1和WO2015/124687A1中描述了生物技术生产邻氨基苯甲酸和随后将其催化转化成苯胺的这种概念。描述的可能的重组微生物是使用来自棒状杆菌或假单胞菌家族的细菌。更新的申请（WO2017/102853A1）描述了酵母的使用。如果目标是在中性至碱性pH范围中发酵生产邻氨基苯甲酸（如WO2015/124686A1和WO2015/124687A1所述），则需要加入碱以中和酸并防止在发酵过程中pH的过度降低。邻氨基苯甲酸在中性至碱性pH范围内以溶解的形式作为阴离子（氨基苯甲酸根）存在。发酵液中存在何种阳离子取决于用于中和的碱。在所述方法的一个实施方案中，在发酵后，通过加入酸将pH值降低到等于或接近pH3.5（等电点）的值，即将溶解的氨基苯甲酸根转化回酸或“两性离子”（–OOC-C6H4-NH3+）。由于氨基苯甲酸的低残留溶解度，其在此作为结晶固体获得并可因此分离出来。这种方法具有下述两个重要的缺点：1.由于在发酵中为避免pH降低而加入碱和由于在后续结晶中为降低pH而加入酸，在生产法中持续消耗碱和酸，这与明显的经济缺点相关联。在结晶中形成的盐以溶解在母液中的形式存在并且必须相应地弃置。2.以溶解在发酵中的形式存在的氨基苯甲酸根可能在发酵液中的质量比例过高的情况下对细菌的代谢活性具有抑制作用，由此减少氨基苯甲酸的进一步生产或在极端情况下甚至停止。因此在氨基苯甲酸的发酵生产领域中仍然需要进一步改进。完全令人惊讶地，已经发现，当(I)在发酵液中形成的氨基苯甲酸（主要至完全作为阴离子，氨基苯甲酸根存在）部分地，任选由于溶解平衡而尽可能地，结合为不溶性氨基苯甲酸钙，然后这种不溶性氨基苯甲酸钙(II)独自地或作为与微生物的混合物分离出来，并转化成水溶性形式并析出不同于氨基苯甲酸钙的不溶性钙盐，然后(III)通过将二氧化碳在压力下引入已脱除沉淀钙盐的水溶液而使氨基苯甲酸沉淀时，可以解决上述问题或至少减轻它们的影响。这以图解形式显示在所附方框图（参见图1）中。在其中用虚线箭头或方框表示任选步骤。下文使用的括号中的粗体表述参考该图。本专利技术的主题相应地是制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸反应产物的方法，其包括下列步骤：(I)在发酵反应器中使用微生物和钙盐，尤其是无机钙盐(Ca盐)发酵原材料，其包含至少●可发酵含碳化合物(C化合物)，优选选自淀粉水解产物、甘蔗汁、甜菜汁、含木质纤维素的原材料的水解产物或其混合物（即两种或更多种上述化合物的混合物），和●含氮化合物(N化合物)，优选选自气态氨、氨水、铵盐（尤其是无机铵盐，如氯化铵和/或硫酸铵，优选硫酸铵）、脲或其混合物（即两种或更多种上述化合物的混合物），从而获得悬浮在水性发酵溶液中的混合物，其包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙(发酵液)(发酵)；(II)(1)从水性发酵溶液中分离在步骤(I)中获得的(1)(i)氨基苯甲酸钙(Ca(AB)2)或(1)(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸反应产物的方法，其包括步骤：/n(I) 在发酵反应器中使用微生物和钙盐发酵原材料，其包含至少/n● 可发酵含碳化合物，优选淀粉水解产物、甘蔗汁、甜菜汁、含木质纤维素的原材料的水解产物或其混合物，/n和/n● 含氮化合物，优选气态氨、氨水、铵盐、脲或其混合物，/n从而获得悬浮在水性发酵溶液中的混合物，其包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙；/n(II)(1) 从水性发酵溶液中分离在步骤(I)中获得的/n(1)(i) 沉淀氨基苯甲酸钙或/n(1)(ii) 包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙的混合物，/n(2) 通过将含有形成水溶性氨基苯甲酸盐的阳离子和形成水不溶性钙盐的阴离子的水相添加到来自(1)(i)的经分离的氨基苯甲酸钙中或添加到来自(1)(ii)的包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙的混合物中，将结合在氨基苯甲酸钙中的氨基苯甲酸根转化成水溶性形式并形成不同于氨基苯甲酸钙的水不溶性钙盐，/n从而获得悬浮液，其在氨基苯甲酸根的水溶液中包含/n(2)(i) 沉淀水不溶性钙盐或/n(2)(ii) 包含未溶解微生物和水不溶性钙盐的混合物，/n(3) 将在步骤(2)中获得的氨基苯甲酸根的水溶液与来自(2)(i)的沉淀水不溶性钙盐或与来自(2)(ii)的包含未溶解微生物和水不溶性钙盐的混合物分离；/n(III) 在大于或等于1.50巴...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180607 EP 18176433.31.制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸反应产物的方法，其包括步骤：
(I)在发酵反应器中使用微生物和钙盐发酵原材料，其包含至少
●可发酵含碳化合物，优选淀粉水解产物、甘蔗汁、甜菜汁、含木质纤维素的原材料的水解产物或其混合物，
和
●含氮化合物，优选气态氨、氨水、铵盐、脲或其混合物，
从而获得悬浮在水性发酵溶液中的混合物，其包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙；
(II)(1)从水性发酵溶液中分离在步骤(I)中获得的
(1)(i)沉淀氨基苯甲酸钙或
(1)(ii)包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙的混合物，
(2)通过将含有形成水溶性氨基苯甲酸盐的阳离子和形成水不溶性钙盐的阴离子的水相添加到来自(1)(i)的经分离的氨基苯甲酸钙中或添加到来自(1)(ii)的包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙的混合物中，将结合在氨基苯甲酸钙中的氨基苯甲酸根转化成水溶性形式并形成不同于氨基苯甲酸钙的水不溶性钙盐，
从而获得悬浮液，其在氨基苯甲酸根的水溶液中包含
(2)(i)沉淀水不溶性钙盐或
(2)(ii)包含未溶解微生物和水不溶性钙盐的混合物，
(3)将在步骤(2)中获得的氨基苯甲酸根的水溶液与来自(2)(i)的沉淀水不溶性钙盐或与来自(2)(ii)的包含未溶解微生物和水不溶性钙盐的混合物分离；
(III)在大于或等于1.50巴(绝对)的压力下将二氧化碳引入在步骤(II)(3)中分离出的氨基苯甲酸根的水溶液中以析出氨基苯甲酸，从而形成含有在水溶液中的氨基苯甲酸的悬浮液；
(IV)分离在步骤(III)中析出的氨基苯甲酸，其包括降低压力以释放二氧化碳，其中获得二氧化碳含量降低且脱除析出的氨基苯甲酸的水溶液；
(V)使用在步骤(IV)中获得的二氧化碳含量降低且脱除析出的氨基苯甲酸的水溶液作为在步骤(II)(2)中加入的水相的成分；
(VI)任选将在步骤(IV)(1)中分离出的氨基苯甲酸进一步反应成氨基苯甲酸反应产物，其中步骤(VI)优选包括下列反应之一：
(1)将氨基苯甲酸脱羧以产生苯胺；
(2)将氨基苯甲酸脱羧以产生苯胺，接着进行苯胺与甲醛的酸催化的反应以形成二苯甲烷系列的二胺和多胺；
(3)将氨基苯甲酸脱羧以产生苯胺，接着进行苯胺与甲醛的酸催化的反应以形成二苯甲烷系列的二胺和多胺，接着与光气反应以形成二苯甲烷系列的二异氰酸酯和多异氰酸酯；
(4)将氨基苯甲酸脱羧以产生苯胺，接着将苯胺转化成偶氮化合物；
(5)将氨基苯甲酸转化成酰胺；
(6)将氨基苯甲酸转化成导电聚合物，例如优选聚邻氨基苯甲酸。


2.如权利要求1中所述的方法，其中步骤(I)中所用的钙盐选自碳酸钙、碳酸氢钙、氢氧化钙、氧化钙及其混合物。


3.如权利要求1或2中所述的方法，其中在步骤(II)(2)中加入的水相包含
锂、钠、钾和/或铵阳离子，优选铵阳离子，和
碳酸根和/或碳酸氢根阴离子。


4.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中步骤(I)中的发酵不连续地在发酵周期中进行。


5.如权利要求4中所述的方法，其中在发酵周期结束后，
(A)
通过从发酵反应器中排出在步骤(I)中获得的水性发酵溶液并截留悬浮在其中的包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙的混合物来进行步骤(II)(1)；
通过将水相引入发酵反应器以在发酵反应器中获得悬浮液来进行步骤(II)(2)，所述悬浮液在氨基苯甲酸根的水溶液中含有包含未溶解微生物和水不溶性钙盐的混合物；
和
通过从发酵反应器中排出在步骤(II)(2)中获得的氨基苯甲酸根的水溶液来进行步骤(II)(3)，其中截留包含未溶解微生物和水不溶性钙盐的混合物并使其可供用于下一发酵周期；
或
(B)
通过从发酵反应器中一起排出在步骤(I)中获得的水性发酵溶液与悬浮在其中的包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙的混合物并将包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙的混合物在发酵反应器外与水性发酵溶液分开并再循环到发酵反应器来进行步骤(II)(1)；
通过将水相引入发酵反应器以在发酵反应器中获得悬浮液来进行步骤(II)(2)，所述悬浮液在氨基苯甲酸根的水溶液中含有包含未溶解微生物和水不溶性钙盐的混合物；
和
通过从发酵反应器中排出在步骤(II)(2)中获得的氨基苯甲酸根的水溶液来进行步骤(II)(3)，其中截留包含未溶解微生物和水不溶性钙盐的混合物并使其可供用于下一发酵周期；
或
(C)
通过从发酵反应器中一起排出在步骤(I)中获得的水性发酵溶液与悬浮在其中的包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙的混合物并将包含未溶解微生物和沉淀氨基苯甲酸钙的混合物在发酵反应器外与水性发酵溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·克勒克纳，F·贝格尔，G·耶格尔，S·克拉夫尔，G·奥夫，
申请(专利权)人：科思创知识产权两合公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE