5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。本发明专利技术所述的方法包括以3,5‑二氯苯甲醛为原料，通过制备席夫碱、还原、关环及还原酸化反应得到5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐，总收率在60％以上。本发明专利技术避免了使用昂贵的原料，且工艺路线简单，条件温和，生产成本低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法
本专利技术涉及一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，属于医药中间体合成

技术介绍
Lifitegrast是一款用于改善成人干眼症的处方滴眼液，是由美国shire公司开发并获美国FDA批准上市。它是一种新型的细胞间黏附因子抑制剂，可结合白细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1，能抑制同源配体细胞间粘附因子-1的过量表达，因而可以作为一种有效的治疗干眼病的药物。5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉作为一种制备Lifitergrast的重要中间体，它的合成也受到了人们的广泛关注。美国专利US7745460/8367701等公开了5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，反应方程式如下：该方案中使用到氰基硼氢化钠作为还原剂，产生的废水中含有剧毒氰基离子，最后一步关环温度高且产生大量酸性废水，不利于工业化生产。专利WO2014018748和中国专利CN104797574A公开5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)3,5-二氯苯甲醛与氨反应得到化合物2，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)3,5-二氯苯甲醛与氨反应得到化合物2，反应式如下：



(2)将化合物2进行还原反应，得到化合物3，反应式如下：



(3)将化合物3进行关环反应，得到化合物4，反应式如下：



(4)将化合物4进行还原反应，酸化得到化合物5，即5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，反应式如下：





2.根据权利要求1所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤(1)所述氨来源为25wt.％氨水或液氨中的一种或多种；
步骤(1)在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或多种。


3.根据权利要求1或2所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤(1)所述反应温度为0～70℃；
步骤(1)所述3,5-二氯苯甲醛与氨的摩尔比为1：(1.0～2.0)。


4.根据权利要求1所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤(2)所述还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂选自硼氢化钠、氢化铝锂或氢气/钯碳体系中的一种或多种；
步骤(2)所述还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或丙酮中的一种或多种。


5.根据权利要求1或4所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤(2)所述还原反应温度为10～50℃；
步骤(2)所述化合物2与还原剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)；
步骤(2)所述还原反应中加入路易斯酸，所述路易斯酸为无水氯化钙、无水氯化锂、无水氯化铁或无水氯化铜中的一种或多种；
步骤(2)所述化合物2与路易斯酸的摩尔比为1：(0.1～2.0)。

【专利技术属性】
技术研发人员：牛晓东，郑广兵，郭凯，李剑，
申请(专利权)人：山东金城柯瑞化学有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37