制备硫代酰胺类化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备硫代酰胺类化合物的方法：惰性气体保护下，以羧酸酯为底物，升华硫为硫源，碱为催化剂，甲酰胺为溶剂和胺源，于60～100℃反应温度下，搅拌反应4～8小时；将反应所得物进行后处理，得硫代酰胺类化合物。本发明专利技术是通过羧酸酯与升华硫、甲酰胺的三组分一锅法合成硫代酰胺类化合物；该方法具有操作条件温和安全、反应时间短、工艺过程简单、操作简便、无需使用特殊仪器、产物收率高等技术优势。

【技术实现步骤摘要】
制备硫代酰胺类化合物的方法
本专利技术涉及一类有机化合物的合成方法，特别是一类含硫代酰胺结构单元的药物中间体合成，属于有机合成领域。
技术介绍
硫代酰胺结构作为C＝S双键化合物中重要的结构单元，广泛存在于药物分子中，具有很强的药学活性；同时，它还是构建各类含硫杂环(如噻唑、噻唑啉、噻唑酮等)最重要的前体之一(0rg.Lett.2016，18，356.)。最早合成硫代酰胺类化合物的方法是通过酰胺和劳森试剂或五硫化二磷进行碳酰胺的硫化(Chem.Commun.2009，46，7122.)；该方法有如下缺点：使用的劳森试剂或硫磷试剂不稳定，价格较为昂贵，原子经济性低，臭味大，对环境不友好等。近些年来逐渐出现了利用Willgerodt-Kindler反应来制备硫代酰胺类化合物，该方法以芳基醛、芳基/烷基酮、芳基乙炔、苄胺、芳基乙酸等作为底物来合成硫代酰胺类化合物(Org.Lett.2009,11,3064.)。虽然该方法提高了反应的原子利用率和步骤经济性，但底物普适性不广，部分底物反应条件苛刻，反应温度最高达到320℃，许多原料不容易获得，而且有机溶剂的使用也限制了其实用性。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供了一种工艺过程简单、绿色环保的以羧酸酯、升华硫和甲酰胺为反应原料，制备硫代酰胺类化合物的方法。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种制备硫代酰胺类化合物的方法：1)、惰性气体保护下，以羧酸酯为底物，升华硫为硫源，碱(铯金属碱)为催化剂，甲酰胺为溶剂和胺源，于60～100℃反应温度下，搅拌反应4～8小时；羧酸酯与升华硫的摩尔比为1:1.5～2.0，羧酸酯与碱的摩尔比为1:0.25～0.75；2)、将步骤1)的反应所得物进行后处理，得硫代酰胺类化合物。作为本专利技术的制备硫代酰胺类化合物的方法的改进：羧酸酯为甲酰胺为所述-Ar为芳基、取代芳基；所述-Alkyl为烷基、环烷基、环氧烷基、取代烷基、烯基中的任一；所述-R1为氢基、甲基、乙基中的任一；所述-R2，-R3为氢基、甲基、乙基、哌啶基、吗啉基中的任一。作为本专利技术的制备硫代酰胺类化合物的方法的进一步改进：铯金属碱为碳酸铯、氢氧化铯或醋酸铯。作为本专利技术的制备硫代酰胺类化合物的方法的进一步改进：甲酰胺的体积与羧酸酯的重量之比为5～10mL/g。作为本专利技术的制备硫代酰胺类化合物的方法的进一步改进：所述步骤2)的后处理为：反应结束后，向将步骤1)的反应所得物中加水(去离子水)淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取三遍)，用饱和食盐水洗涤有机相(三遍)，无水硫酸钠干燥有机相后，过滤，滤液浓缩(旋转蒸发除去溶剂---乙酸乙酯)后形成剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层析分离，收集含有产物(目标产物)的流出液，将收集的流出液旋转蒸发(经旋转蒸发仪旋转去除溶剂)，获得产物(目标产物)。说明：淬灭反应液时，水与甲酰胺的体积比为1:1；每遍萃取时，乙酸乙酯与甲酰胺的体积比为1:1，饱和食盐水的总用量等于乙酸乙酯的总用量。本专利技术的反应方程式如下：具体如下：惰性气体(例如氮气)保护下，将羧酸酯、1.5～2.0摩尔当量的升华硫与0.25～0.75摩尔当量的碱依次加入甲酰胺中，于60～100℃反应温度下，搅拌反应4～8小时。反应结束后，向所得的反应液中加入与甲酰胺等体积的水(去离子水)淬灭反应液，接着用3倍甲酰胺体积的乙酸乙酯萃取三遍，用与乙酸乙酯等体积的饱和食盐水洗涤有机相三遍，用无水硫酸钠干燥有机相后，过滤。并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层析分离，收集含有目标产物的流出液，合并流出液经旋转蒸发仪旋转去除溶剂获得目标产物。本专利技术的硫代酰胺类化合物的制备方法，具有如下技术优势：1、原料羧酸酯(如甲酸苄酯)廉价易得，转化率高，能够降低生产成本；甲酰胺既是胺源，又充当溶剂，能有效避免溶剂掺杂带来的影响；采用升华硫作为硫源，能够克服有机硫源的弊端，大大提高原子经济性。2、采用铯金属碱为催化剂，不仅能提供碱性环境，而且能够有效催化硫代酰胺类化合物的生成，降低反应温度，节约能源成本；同时采用一锅法，无需分离中间产物，只需在常压下搅拌反应即可直接获得目标产物，大大简化了工艺过程，操作简单，安全性高，设备投资小，适合工业化生产。3、本专利技术方法反应过程中产生的三废较少，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，可以通过该方法制备一系列硫代酰胺类化合物，因此该方法具有较强的底物普适性。4、技术工艺过程简单、产率高、污染少、安全环保、绿色温和。综上所述，本专利技术是通过羧酸酯与升华硫、甲酰胺的三组分一锅法合成硫代酰胺类化合物；该方法具有操作条件温和安全、反应时间短、工艺过程简单，操作简便、无需使用特殊仪器，产物收率高等优点。本专利技术对芳族和脂肪族均适用。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。所述原材料如无特别说明，均能从公开商业途径获得。以下案例中：柱层析分离时所用的石油醚为石油醚60-90。实施例1、一种硫代酰胺类化合物的制备方法，以甲酸苄酯为原料：氮气保护下，将甲酸苄酯(0.53g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、碳酸铯(0.32g，1.0mmol)加入到2.7mL甲酰胺中，于80℃反应温度下，搅拌反应4小时。反应结束后，向所得的反应液中加入2.7mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(2.7mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(2.7mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤(去除硫酸钠)、旋蒸浓缩(除去乙酸乙酯)，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:12体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为300ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得淡黄色固体0.38g，经NMR检测为N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率70.6％。实施例2、一种硫代酰胺类化合物的制备方法，甲酸苄酯为原料：氮气保护下，将甲酸苄酯(0.53g，3.9mmol)、升华硫(0.25g，7.8mmol)、碳酸铯(0.44g，1.4mmol)加入到4.2mLN,N-二甲基甲酰胺中，于60℃反应温度下，搅拌反应8小时。反应结束后，向所得的反应液中加入4.2mL去离子水淬灭反应液，接着用乙酸乙酯(4.2mL×3)萃取，分别得水相和有机相，然后用饱和食盐水(4.2mL×3)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、旋蒸浓缩，通过硅胶(100—200目)柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:15体积比)的混合液作为洗脱剂，洗脱剂的用量为350ml，收集所有的洗脱液，经过旋蒸浓缩处理；得淡黄色固体0.55g，经NMR检测为N,N-二甲基硫代苯甲酰胺，收率85.8％。实施例3、一种硫代酰胺类化合物的制备方法，以乙酸苄酯为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备硫代酰胺类化合物的方法，其特征是：/n1)、惰性气体保护下，以羧酸酯为底物，升华硫为硫源，碱为催化剂，甲酰胺为溶剂和胺源，于60～100℃反应温度下，搅拌反应4～8小时；/n羧酸酯与升华硫的摩尔比为1:1.5～2.0，羧酸酯与碱的摩尔比为1:0.25～0.75；/n2)、将步骤1)的反应所得物进行后处理，得硫代酰胺类化合物。/n

【技术特征摘要】
1.制备硫代酰胺类化合物的方法，其特征是：
1)、惰性气体保护下，以羧酸酯为底物，升华硫为硫源，碱为催化剂，甲酰胺为溶剂和胺源，于60～100℃反应温度下，搅拌反应4～8小时；
羧酸酯与升华硫的摩尔比为1:1.5～2.0，羧酸酯与碱的摩尔比为1:0.25～0.75；
2)、将步骤1)的反应所得物进行后处理，得硫代酰胺类化合物。


2.根据权利要求1所述的制备硫代酰胺类化合物的方法，其特征是：
羧酸酯为
甲酰胺为
所述-Ar为芳基、取代芳基；
所述-Alkyl为烷基、环烷基、环氧烷基、取代烷基、烯基中的任一；
所述-R1为氢基、甲基、乙基中的任一；
所述-R2，-R3为氢基、甲基、乙基、哌啶基、吗啉基中的任一。


3.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱超，靳浩，阮建成，周少东，陈新志，
申请(专利权)人：浙江大学衢州研究院，浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33