一种水飞蓟宾胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域,具体涉及一种水飞蓟宾胶囊及其制备方法。水飞蓟宾胶囊，其主要由以下组分制备而成：水飞蓟宾、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇和非离子型表面活性。制备方法为，在聚乙二醇、丙二醇在40～100℃下搅拌下混合溶解后，依次加入非离子型表面活性剂和卵磷脂在40～100℃溶解得到溶解液；在溶解液中加入水飞蓟宾在40～100℃下搅拌溶解得到胶囊内容物；将胶囊内容物灌装于胶囊壳中得到水飞蓟宾胶囊。本发明专利技术的水飞蓟宾胶囊为口服制剂，由于采用非离子表面活性剂、聚乙二醇、丙二醇和卵磷脂的组合，其可以同时提高水溶性、脂溶性、细胞膜的相容性、抑制P‑糖蛋白，对于显著的提高水飞蓟宾胶囊的生物利用率具有协同作用。

【技术实现步骤摘要】
一种水飞蓟宾胶囊及其制备方法
本专利技术涉及医药
,具体涉及一种水飞蓟宾胶囊及其制备方法。
技术介绍
水飞蓟宾系从菊科植物水飞蓟(Silybummarianum)果实中提取分离而得到的一种黄酮类化合物，具有抗脂质过氧化、稳定细胞膜、改善肝功能的作用，产生降酶效果，且不易发生酶反跳，对急慢性肝炎、肝硬变和代谢中毒性肝损伤具有较好的疗效。水飞蓟宾能使血中胆固醇浓度下降以及可加速合成肝脏细胞的DNA(去氧核糖核酸)，故能进一步清除肝、肾组织中脂质沉积，临床可用于高脂血症、脂肪肝和酒精肝，能可预防肝硬化、脂肪肝、胆管炎等症。水飞蓟宾是目前世界上所发现最具肝疾疗效的类黄酮化合物。此外，水飞蓟宾的抗肿瘤作用越来越受到重视，具有抑制肝癌、前列腺癌、乳腺癌及宫颈癌等细胞的生长及分化作用，有望成为一种高效低毒的抗肿瘤天然药物。水飞蓟宾几乎不溶于水，脂溶性也很差，因此口服生物利用度低，严重削弱了水飞蓟宾口服制剂药效的发挥。目前，水飞蓟宾已上市制剂为“水飞蓟宾胶囊”与“水飞蓟宾葡甲胺片”，用于急慢性肝炎、脂肪肝的肝功能异常的恢复，以及初期肝硬化、中毒性肝损害的辅助治疗。水飞蓟宾胶囊(中国专利：CN1961874A)，将水飞蓟宾与类细胞膜结构的卵磷脂在无水乙醇中加热回流使形成复合物，然后经干燥并添加适当赋形剂制备成胶囊剂。水飞蓟宾葡甲胺片(中国专利：CN106074420A)，是将水飞蓟宾与碱性葡甲胺在有机溶剂中加热反应成盐，形成水溶性的葡甲胺盐，然后添加适当的赋形剂制备成片剂。文献报道(刘昌孝，李伟.水飞蓟宾卵磷脂复合物的生物药剂学研究[D].天津大学，2008：38)，水飞蓟宾胶囊口服绝对生物利用度仅为4.56％，水飞蓟宾葡甲胺片相对水飞蓟宾胶囊的口服生物利用度为79.8％。相比之下，水飞蓟宾借助类细胞壁结构的卵磷脂制备而成的水飞蓟宾胶囊相对较好，但口服吸收依然有限，口服生物利用度低。可见，解决现有制剂口服生物利用度低的问题是临床迫切需要解决的问题。水飞蓟宾葡甲氨盐注射液利用水飞蓟宾在碱性条件下溶于水，注射给药可彻底规避胃肠道吸收差的问题，但水飞蓟宾在碱性环境下极不稳定，致使长期储存稳定性较差，质量不可控。水飞蓟宾的葡甲胺溶液冻干粉针，虽然在一定程度上改善了其长期储存稳定性问题，但水飞蓟宾葡甲氨盐水溶液的pH值在11左右，注射时局部刺激性较大，不良反应较多。水飞蓟宾主要适应症为肝炎患者，属慢性长期疾病，注射剂的临床用药顺应性较差。为提高水飞蓟宾的口服生物利用度，中国专利CN105476966A公开了一种水飞蓟宾磷脂复合物纳米冻干粉及其制备方法；中国专利CN104367546A公开了一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法；中国专利CN104398490A公开了一种纳米化水飞蓟宾磷酸钙复合微胶囊的制备方法；中国专利CN103877021A公开了水飞蓟宾纳米晶自稳定Pickering乳液及其制备方法；中国专利公开了CN101185637B水飞蓟宾二聚体自乳化微乳制剂及其制法。但是上述制剂普遍存在包封率低、渗漏和不稳定等问题，且受毒性和载体材料的制约，制备过程复杂、制备成本较高，难以推广使用，不利于大规模工业化生产。中国专利ZL03134371.6公开了以亚油酸乙酯、氢化蓖麻油和助溶剂乙醇为辅料特征的水飞蓟素自乳化新制剂，水飞蓟宾脂溶性较差，在油脂中溶解度低，故此剂制剂中添加了助溶剂乙醇，虽然增加了水飞蓟宾的溶解度，但作为保肝药来讲，处方中添加具有肝损伤作用的乙醇，与保肝的治疗目的相左，乙醇也会引起胃肠道刺激反应，增加肝负担，同时乙醇对主药的迁移效应以及对胶囊壳的溶解破坏作用难以保证。中国专利CN200410052608.5，是将主药以大豆磷脂脂化，再加入聚乙二醇系列物、甘油、植物油以及蜂蜡等内容物做成软胶囊，该施方案中虽然增加了水飞蓟宾的脂溶性，但体系中没有加入乳化剂助吸收，且以长链脂肪酸植物油为主要基质，主药体内吸收利用较差的问题没有得到有效解决，助溶剂甘油的使用容易造成贮存期间胶囊囊壳的软化甚至溶解，导致药物外渗。另外，卵磷脂不溶于聚乙二醇，而聚乙二醇与植物油或蜂蜡又不互溶，故该体系属混悬分散的不稳定体系，长期储存极易分层沉淀，质量可控性较差。口服给药过程中，位于胃肠道上皮细胞的跨膜蛋白P-糖蛋白是一种外排药泵，通过水解ATP可能量依赖性地将进入胃肠道上皮细胞的药物外排在胃肠道中，使多种药物的口服生物利用度降低。文献报道(徐虹等.天然药物与P-糖蛋白相互作用研究进展[J].中成药，2009,32(9)：1565-1568.)，水飞蓟宾与P-糖蛋白相互作用，是P-糖蛋白的底物。这是导致水飞蓟宾生物利用度低的原因之一。为此，人们针对该类药物口服吸收差的问题，发现了系列P糖蛋白抑制剂，如维拉帕米、环孢素A、环孢素D衍生物等，与P-糖蛋白底物的药物合用，解决口服吸收差的问题。但该类抑制剂均有药理活性，产生不必要的药理作用会导致毒副作用，联合用药时存在药物相互作用的问题，同时可能与任何含P-糖蛋白的组织器官发生作用，扰乱药物的正常分布。综上，市售“水飞蓟宾胶囊”借助卵磷脂的类细胞膜特性来提高水飞蓟宾口服生物利用度低的问题，虽然生物利用度是已上市制剂中相对最好的，但绝对生物利用度仅为4.56％，依然相差甚远。卵磷脂具有双分子层结构，类细胞膜特性可增加药物的亲脂性和渗透性，对水难溶性药物具有一定的包裹作用，可解决水溶性差的问题，但卵磷脂的包裹能力有限，极易渗漏沉淀，稳定性较差。P-糖蛋白“药泵”外排作用依然是水飞蓟宾口服生物利用度低的一大障碍。
技术实现思路
(一)要解决的技术问题鉴于现有技术的上述缺点、不足，本专利技术提供一种水飞蓟宾胶囊，其通过非离子表面活性剂、聚乙二醇、丙二醇和卵磷脂的组合，提高了水飞蓟宾胶囊作为口服制剂的生物利用度、稳定性好、成药性好、制备简单的水飞蓟宾口服制剂；相应地，本专利技术还提供一种水飞蓟宾胶囊的制备方法。(二)技术方案为了达到上述目的，本专利技术采用的主要技术方案包括：第一方面，本专利技术实施例提供一种水飞蓟宾胶囊，其主要由以下组分制备而成：水飞蓟宾、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇和非离子型表面活性剂。可选地，各组分按重量份分别为水飞蓟宾1～7份、卵磷脂5～20份、聚乙二醇10～30份、丙二醇10～30份、稳定剂0～3份和非离子型表面活性剂20～50份。可选地，各组分按重量份分别为：水飞蓟宾2～6份、卵磷脂5～15份、聚乙二醇10～25份、丙二醇15～30份、稳定剂0.1～2份和非离子型表面活性剂30～50份。可选地，卵磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化卵磷脂中的一种或两种以上的组合；优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或两种的组合。可选地，聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇15000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或两种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水飞蓟宾胶囊，其特征在于，其主要由以下组分制备而成：水飞蓟宾、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇和非离子型表面活性剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种水飞蓟宾胶囊，其特征在于，其主要由以下组分制备而成：水飞蓟宾、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇和非离子型表面活性剂。


2.根据权利要求1所述的水飞蓟宾胶囊，其特征在于，其主要由以下组分按以下重量份制备而成：水飞蓟宾1～7份、卵磷脂5～20份、聚乙二醇10～30份、丙二醇10～30份、非离子型表面活性剂20～50份和稳定剂0～3份。


3.根据权利要求1所述的水飞蓟宾胶囊，其特征在于，各组分按重量份分别为：水飞蓟宾2～6份、卵磷脂5～15份、聚乙二醇10～25份、丙二醇15～30份、非离子型表面活性剂30～50份和稳定剂0.1～2份。


4.根据权利要求1-3任一项所述的水飞蓟宾胶囊，其特征在于：所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化卵磷脂中的一种或两种以上的组合；优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或两种的组合。


5.根据权利要求1-3任一项所述的水飞蓟宾胶囊，其特征在于：所述聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇15000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或两种以上的组合；优选为聚乙二醇400、聚乙二醇800、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000中的一种或两种以上的组合。


6.根据权利要求2或3所...

【专利技术属性】
技术研发人员：高保安，褚襄萍，王刚，焦金红，刘金丹，郝亚飞，陈勇，吴文强，
申请(专利权)人：福建瑞泰来医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35