一种决奈达隆中间体杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种决奈达隆中间体杂质及其制备方法，该杂质结构如式I。该杂质的制备方法包括：第一步将氯化锌、乙酸和溶剂先加入反应釜中，控制釜内温度，再加入化合物II和化合物III，保温反应至终点，得到化合物IV；第二步，将化合物IV、氢卤酸水溶液、季铵盐加入反应釜中，升温至回流，反应至终点，得到化合物I。本发明专利技术提供的式I化合物可以作为决奈达隆中间体有关物质检测用的对照品，用于决奈达隆中间体以及决奈达隆原料药的纯度控制。及决奈达隆原料药的纯度控制。及决奈达隆原料药的纯度控制。

【技术实现步骤摘要】
一种决奈达隆中间体杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成领域，具体涉及到一种决奈达隆中间体杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]决奈达隆(Dronedarone)是法国赛诺菲
·
安万特公司研发的一种新的治疗房颤的药物，结构和特征与心血管药胺碘酮类似，均为钾离子通道阻滞剂，但该药不含碘，亲脂性较低，因此不会引起与碘相关的不良反应。
[0003]决奈达隆是经临床试验证明能够显著降低心房纤维性颤动/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，是美国FDA优先审评品种，并于2009年7月获FDA批准上市，2009年12月获欧盟批准。因此开发决奈达隆将会带来较好的经济效益和社会效益。
[0004]2-正丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃是制备决奈达隆原料药的关键中间体之一，通过常规的制备方法得到的该中间体中（参考文献US4766223A、US4001426A、CN102382087A、US3975537A），常会存在若干由制备工艺产生的未知工艺杂质，从而提高了决奈达隆中间体及原料药质量控制的难度。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一种决奈达隆中间体杂质，第二目的是提供该杂质化合物的制备方法。
[0006]技术方案：本专利技术的决奈达隆中间体杂质，具有如下式I结构：。
[0007]上述化合物I的制备方法如下：
ꢀ
。
[0008]具体过程包括：第一步，将氯化锌、乙酸和溶剂先加入反应釜中，控制釜内温度，再加入化合物II和化合物III，保温反应至终点，得到化合物IV；第二步，将化合物IV、氢卤酸水溶液、季铵盐加入反应釜中，升温至回流，反应至终点，得到化合物I。
[0009]其中，第一步所述的溶剂为惰性溶剂，可以为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯丙烷、氯仿等；第一步的所述的温度为0~30℃，优选在10~20℃的范围内。化合物II与化合物III的投料摩尔比为1:1~1.2，氯化锌与化合物II的投料摩尔比为0.3~0.6:1，乙酸与化合物II的投料摩尔比为1.8~2:1。
[0010]其中，第二步所述的氢卤酸包括氢氟酸、氢溴酸或盐酸，优选为氢溴酸或盐酸，氢卤酸水溶液的浓度为30~50%，氢卤酸与化合物IV的投料摩尔比为8~15:1。季铵盐在该反应中起到催化剂的作用，优选是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或苄基三乙基氯化铵，其加入量是化合物IV的质量的2%~5%。
[0011]有益效果：1、本专利技术提供的式I化合物可以作为杂质对照品控制决奈达隆中间体的纯度。2、本专利技术提供的式I化合物的制备方法原料廉价易得、操作简单、反应条件温和，所得目标产物转化率、收率高，不需要采用柱层析纯化就能达到99%以上的纯度。
具体实施方式
[0012]下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步说明，但本专利技术所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
[0013]实施例1（1）化合物IV的制备方法于500mL反应瓶内投入1,2
-ꢀ
二氯乙烷100g，氯化锌3.9g，乙酸11.1g，控温在10℃左右，加入化合物II 20.00g，再滴加化合物III 16.06g的1,2
-ꢀ
二氯乙烷溶液（20mL），滴加结束后，保温10~20℃反应5h。滴加水60g淬灭反应，静置分液，有机相浓缩干后用异丙醇重结晶，得到30g白色固体，HPLC纯度为99.2%。1HNMR（CDCl3，400MHz）:δppm8.37(s,1H)，8.25~8.22（m,3H），7.72~7.69(m,2H)，7.59~7.57(m, 2H)，6.91~6.89（m,1H），3.95（s,3H），2.95~2.91（m,2H），2.28（s,3H），1.82~1.75（m,2H），1.40~1.35（m,2H），0.93~0.91（m,3H）。m/z[M+H]+
：
368.09。
[0014]（2）化合物I的制备方法于500mL反应瓶内投入50%氢溴酸88.00g、化合物IV 25.00g，四丁基氯化铵1.25g，充分搅拌，升温至回流，反应4h。降温至室温，滴加5%碳酸氢钠水溶液淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取，分液，有机相浓缩至无馏分蒸出，粗品在氯苯中重结晶，得到21.8g类白色精制品，纯度99.6%。1HNMR（CDCl3，400MHz）:δppm8.37(s，1H)，8.25~8.23（m，1H），7.73(s，1H)，7.62~7.57(m，2H)，6.88~6.86（m，1H），5.58（s，1H），2.95~2.91（m，2H），2.33（s，3H），1.82~1.75（m，2H），1.42~1.27（m，2H），0.93~0.91（m，3H）。m/z[M+H]+：354.17。
[0015]实施例2（1）化合物IV的制备方法于500mL反应瓶内投入氯仿100g，氯化锌7.91g，乙酸10.0g，控温在20℃左右，加入化合物II 20.00g，再滴加化合物III 19.63g的1,2
-ꢀ
二氯乙烷溶液，滴加结束后，保温10~20℃反应3h。滴加水58.78g淬灭反应，静置分液，有机相浓缩干后用异丙醇重结晶，得到31g白色固体，为化合物IV，HPLC纯度为99%。
[0016]（2）化合物I的制备方法于500mL反应瓶内投入40%氢溴酸150.00g、化合物IV 25.00g，四丁基溴化铵0.5g，充分搅拌，升温至回流，反应3h。降温至室温，滴加5%碳酸氢钠水溶液淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取，分液，有机相浓缩至无馏分蒸出，粗品在氯苯中重结晶，得到22g类白色精制品，纯度99%。
[0017]实施例3（1）化合物IV的制备方法于500mL反应瓶内投入1,3
-ꢀ
二氯丙烷98g，氯化锌7g（0.058mol），乙酸11g，控温在15℃左右，加入化合物II 20.00g（0.09mol），再滴加化合物III 18g的1,3
-ꢀ
二氯丙烷溶液（20mL），滴加结束后，保温10~20℃反应3h。滴加水58g淬灭反应，静置分液，有机相浓缩干后用异丙醇重结晶，得到30.5g白色固体，HPLC纯度为99.3%。
[0018]（2）化合物I的制备方法于500mL反应瓶内投入30%氢溴酸275.00g、化合物IV 25.00g，苄基三乙基氯化铵1g，充分搅拌，升温至回流，反应2h。降温至室温，滴加5%碳酸氢钠水溶液淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取，分液，有机相浓缩至无馏分蒸出，粗品在氯苯中重结晶，得到22.5g类白色精制品，纯度99.7%。
[0019]实施例4（1）化合物IV的制备方法于500mL反应瓶内投入二氯甲烷100g，氯化锌5.7g，乙酸10.5g，控温在10~15℃，加入化合物II 20.00g（0.09mol），再滴加化合物III 17.8g的二氯甲烷溶液（20mL），滴加结束本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式I所示结构的化合物：。2.权利要求1所述化合物I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步，将氯化锌、乙酸和溶剂先加入反应釜中，控制釜内温度，再加入化合物II和化合物III，保温反应至终点，得到化合物IV；第二步，将化合物IV、氢卤酸水溶液、季铵盐加入反应釜中，升温至回流，反应至终点，得到化合物I；用反应式表示如下：。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，第一步所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯丙烷或氯仿。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，第一步所述的温度为10~20℃。5.根据权利要求2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：周步高，魏洋飞，郭强，
申请(专利权)人：南京方生和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：