治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了包含重组人酸性鞘磷脂酶的组合物，如水性液体组合物和冻干组合物。还提供了使用所述组合物治疗酸性鞘磷脂酶缺乏的患者的方法。患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症的药物组合物

技术介绍

[0001]酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)是一种罕见的威胁生命的溶酶体贮积障碍。它是一种常染色体隐性遗传疾病，是由编码溶酶体酶酸性鞘磷脂酶(ASM)的SMPD1基因突变引起的(Schuchman等人,Mol.Genet.Metab.120(1-2):27-33(2017))。ASMD患者无法代谢鞘磷脂，结果其在多个器官的溶酶体中积累，在严重的情况下导致内脏疾病和神经退化。ASMD患者的脾、肝、肺和骨髓中的胆固醇和其他脂质增加。
[0002]婴幼儿脑脊髓交感神经系统ASMD(也称为A型尼曼-皮克病或NPD A)是最严重的疾病表型，并且其特征在于早发和急性神经病形式。NPD A导致无法茁壮成长、肝脾肿大和快速进行性神经退化。患者在儿童早期死亡(McGovern等人,Neurology 66(2):228-232(2006))。
[0003]患有慢性内脏ASMD(NPD B)和慢性脑脊髓交感神经系统A SMD(NPD A/B)的患者的发作从婴幼儿期到成年期不等(Wasserstein等人,Pediatrics 114(6):e672-677(2004)；Wasserstein等人,J.Pediatr.149(4):554-559(2006))。NPD B患者通常在儿童期、典型地在两岁以后被诊断出。大多数NPD B患者活到成年。将NPD A/B患者分类为具有表现为可能发展为神经退行性疾病的儿童神经系统症状的中间形式。肝、肺和血液病的发病在患有慢性ASMD的所有患者中均有发生，并且包括肝脾肿大、肝功能障碍、浸润性肺病和血小板减少症(McGovern等人,Genet.Med.15(8):618-623(2013)；McGovern等人,Orphanet J.Rare Dis.12(1):41(2017))。儿童时期的生长受限和骨障碍(如低骨密度)也是慢性ASMD的常见特征(Wasserstein等人,J.Pediatr.142(4):424-428(2003))。肺病和肝病是这些患者的主要死因(McGovern等人,Pediatrics 122(2):e341-349(2008)；Cassiman等人,Mol.Genet.Metab.118(3):206-213(2016))。
[0004]由于ASMD的高发病率和死亡率，迫切需要这种遗传疾病的有效治疗。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了用于治疗ASMD的重组人ASM(rhASM)的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含rhASM、磷酸钠、甲硫氨酸和蔗糖(或海藻糖)。在某些实施方案中，所述rhASM是奥利普酶α(olipudase alfa)(SEQ ID NO:2)。
[0006]在一些实施方案中，所述组合物是冻干的。本专利技术的冻干组合物可以包含例如：4％-7％w/w奥利普酶α，3％-7％w/w磷酸钠，15％-25％w/w L-甲硫氨酸，和65％-75％w/w蔗糖。在某些实施方案中，本专利技术的冻干组合物可以包含：5.5％w/w奥利普酶α，2.3％w/w磷酸氢二钠七水合物，2.6％w/w磷酸二氢钠一水合物，
20.5％w/w L-甲硫氨酸，和68.6％w/w蔗糖。
[0007]在一些实施方案中，所述组合物是水性液体组合物。所述水性液体组合物可以包含例如：1-10mg/mL奥利普酶α，10-50mM磷酸钠，70-150mM L-甲硫氨酸，和1％-10％w/v蔗糖，其中所述组合物具有5-8的pH。在某些实施方案中，本专利技术的水性液体组合物可以包含：3-5mg/mL奥利普酶α，10-30mM磷酸钠，80-120mM L-甲硫氨酸，和4％-6％w/v蔗糖，其中所述组合物具有6-7的pH。
[0008]在具体的实施方案中，本专利技术的水性液体组合物可以包含：4mg/mL奥利普酶α，20mM磷酸钠，100mM L-甲硫氨酸，和5％w/v蔗糖，其中所述组合物具有6.5的pH。
[0009]在一些实施方案中，本专利技术的水性液体组合物可以还包含0.005％w/v聚山梨醇酯80。
[0010]本专利技术进一步提供了一种通过将本文所述的水性液体组合物干燥(例如，冻干或喷雾干燥)而获得的组合物。本专利技术还提供了一种用于制造冻干组合物的方法，所述方法包括将本文所述的水性液体组合物冻干。
[0011]在一些实施方案中，本专利技术提供了一种含有本文所述的冻干组合物的小瓶。在某些实施方案中，所述小瓶中的冻干组合物包含以下或基本上由以下组成：21.2mg奥利普酶α，9.0mg磷酸氢二钠七水合物，10.0mg磷酸二氢钠一水合物，79mg L-甲硫氨酸，和265mg蔗糖。在一些实施方案中，在5.1mL无菌水中重构所述冻干组合物，以获得水性液体组合物。
[0012]在某些实施方案中，所述小瓶中的冻干组合物包含以下或基本上由以下组成：4.8mg奥利普酶α，2.0mg磷酸氢二钠七水合物，2.3mg磷酸二氢钠一水合物，17.9mg L-甲硫氨酸，和
60mg蔗糖。在一些实施方案中，在1.1mL无菌水中重构所述冻干组合物，以获得水性液体组合物。
[0013]本专利技术进一步提供了一种制品，所述制品包含1)含有本文所述的冻干组合物的小瓶，和2)含有例如用于重构所述冻干组合物的无菌水、0.9％氯化钠或磷酸盐缓冲盐水的小瓶。
[0014]本专利技术进一步提供了一种治疗人类患者的ASMD的方法，所述方法包括向所述患者给予本文所述的组合物，其中如果所述组合物是冻干组合物，则在给予前将其重构为液体形式。
[0015]本专利技术进一步提供了一种本文所述的组合物，其用于治疗人类患者的ASMD。
[0016]本专利技术进一步提供了本文所述的组合物用于制造治疗人类患者的ASMD用的药物的用途。
[0017]在一些实施方案中，如本文所述的ASMD的治疗是针对A/B型或B型尼曼-皮克病或针对ASMD的非神经学表现。
附图说明
[0018]图1A示出了如通过在各种pH下在琥珀酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸盐/磷酸盐或磷酸盐缓冲液中在30℃下储存两周后的比(酶)活度测量的rhASM的稳定性。
[0019]图1B示出了如通过在各种pH下在琥珀酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸盐/磷酸盐或磷酸盐缓冲液中在30℃下储存一周后的高分子量物质的百分比(％HMWS)测量的rhASM的稳定性。通过尺寸排阻色谱法(SEC)确定HMWS。
[0020]图1C示出了如通过在各种pH下在柠檬酸盐/磷酸盐或磷酸盐缓冲液中的热稳定性测量的rhASM的稳定性。通过差示扫描量热法确定热稳定性。
[0021]图2A示出了在30℃下在6.5的pH的10mM、20mM、50mM或100mM磷酸盐缓冲液中rhASM随时间的比活性。
[0022]图2B示出了如通过在30℃下在6.5的pH的10mM、20mM、50mM或100mM磷酸盐缓冲液中的％HMWS测量的rhASM随时间的物理稳定性。
[0023]图3A示出了冻干之前(液体)和冻干之后(lyo)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包含重组人酸性鞘磷脂酶、磷酸钠、甲硫氨酸和蔗糖。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是冻干组合物，其包含：4％-7％w/w奥利普酶α(SEQ ID NO:2)，3％-7％w/w磷酸钠，15％-25％w/w L-甲硫氨酸，和65％-75％w/w蔗糖。3.根据权利要求2所述的组合物，其基本上由以下组成：5.5％w/w奥利普酶α，2.3％w/w磷酸氢二钠七水合物，2.6％w/w磷酸二氢钠一水合物，20.5％w/w L-甲硫氨酸，和68.6％w/w蔗糖。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是水性液体组合物，其包含：1-10mg/mL奥利普酶α，10-50mM磷酸钠，70-150mM L-甲硫氨酸，和1％-10％w/v蔗糖，其中所述组合物具有5-8的pH。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物是水性液体组合物，其包含：3-5mg/mL奥利普酶α，10-30mM磷酸钠，80-120mM L-甲硫氨酸，和4％-6％w/v蔗糖，其中所述组合物具有6-7的pH。6.根据权利要求4所述的组合物，其基本上由以下组成：4mg/mL奥利普酶α，20mM磷酸钠，100mM L-甲硫氨酸，和5％w/v蔗糖，其中所述组合物具有6.5的pH。7.根据权利要求4-6中任一项所述的组合物，其还包含0.005％w/v聚山梨醇酯80。8.一种组合物，其通过将根据权利要求4-7中任一项所述的水性液体组合物冻干而获得。9.一种用于制造冻干组合物的方法，其包括：获得根据权利要求4-7中任一项所述的水性液体组合物，以及冻干所述水性液体组合物。10.一种含有冻干组合物的小瓶，所述冻干组合物基本上由以下组成：21.2mg奥利普酶α，9.0mg磷酸氢二钠七水合物，
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【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：建新公司，
类型：发明
国别省市：