萘普生和普瑞巴林的1-(酰氧基)-烷基氨基甲酸酯药物缀合物的结晶形式制造技术

本文描述了药物缀合物(S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】萘普生和普瑞巴林的1-(酰氧基)-烷基氨基甲酸酯药物缀合物的结晶形式
交叉引用
[0001]本专利申请要求2018年5月14日提交的第PCT/CN2018/086755号PCT申请的权益；该PCT申请通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0001](S)-3-(((R)-1-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基氧基)乙氧基)羰基-氨基)甲基)-5-甲基己酸是普瑞巴林和萘普生的药物缀合物。
[0002]药物的无定形和结晶形式具有不同的物理/化学性质和/或生物利用度。任何结晶物质的关键特性是多晶型行为。多晶型物是具有不同物理性质的相同分子的晶体，因为晶格含有不同的分子排列。多晶型物表现出的不同物理性质会影响药学参数，如储存、稳定性、可压缩性、密度和溶出速率。这些性质在药物产品的配制、制备和生物利用度方面至关重要。在极端情况下，多晶型物之间的溶解度差异可导致转化为缺乏效力、乃至具有不希望的毒性的结晶形式。另外，结晶形式的物理性质在药物加工中可能至关重要。
[0003]仍然需要(S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基氧基)乙氧基)羰基-氨基)甲基)-5-甲基己酸的多晶型物。本专利技术满足了这一需求，并且还提供了相关的优点。

技术实现思路

[0004]在一个方面，本文提供了包含(S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基氧基)乙氧基)羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸(“式I化合物”)的结晶形式的组合物，该化合物是普瑞巴林和萘普生的缀合物。在动物研究中，式I化合物在口服给药后有效吸收，并且在吸收后迅速转化为萘普生和普瑞巴林。在健康志愿者中的临床前毒理学和安全性药理学研究以及I期临床研究表明，式I化合物不会导致超出由萘普生和普瑞巴林暴露预期的任何药理学效应。药理学效应。
[0005]在一个方面，本专利技术提供了一种包含式I化合物的结晶形式的组合物。在一些实施
方案中，所述结晶形式的特征在于在约8.6、15.5、16.4、17.9和20.6度2θ处具有X射线粉末衍射(XRPD)峰。在一些实施方案中，所述结晶形式的特征在于在约6.4、17.2、17.5、20.4、21.4、22.4、23.7、23.9或27.6度2θ处具有至少一个另外的XRPD峰。在一些实施方案中，所述结晶形式的特征在于在约9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3度2θ处具有至少一个另外的XRPD峰。
[0006]在一些实施方案中，所述结晶形式的特征在于在约6.4、8.6、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、20.4、20.6、21.4、22.4、23.7、23.9和27.6度2θ处具有XRPD峰。在一些实施方案中，所述结晶形式的特征在于在约9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3度2θ处具有至少一个另外的XRPD峰。
[0007]在一些实施方案中，所述结晶形式的特征在于在约6.4、8.6、9.3、9.8、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、19.9、20.4、20.6、21.4、21.7、22.4、22.9、23.7、23.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、27.6、29.7和31.3度2θ处具有XRPD峰。
[0008]在一些实施方案中，所述结晶形式的化学纯度大于约90％。在一些实施方案中，通过HPLC分析确定所述结晶形式的化学纯度。在一些实施方案中，所述结晶形式的对映体纯度大于约90％。在一些实施方案中，所述结晶形式的非对映体纯度大于约90％。
[0009]在一些实施方案中，所述结晶形式的熔点在约100℃至约140℃的范围内。在一些实施方案中，所述结晶形式的熔点在约100℃至约130℃的范围内。在一些实施方案中，所述结晶形式的熔点在约118℃至约121℃的范围内。在一些实施方案中，所述结晶形式的熔点在约119℃至约121℃的范围内。
[0010]在一些实施方案中，所述组合物包含式I化合物的至少两种结晶形式。
[0011]在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本文公开的结晶形式。在一些实施方案中，该药物组合物是固体剂型。在一些实施方案中，该药物组合物是胶囊。在一些实施方案中，该药物组合物是液体。在一些实施方案中，该药物组合物是悬浮液。在一些实施方案中，该药物组合物是水性悬浮液。在一些实施方案中，该药物组合物包含所述结晶形式在水中的溶液。在一些实施方案中，该药物组合物包含结晶形式在盐水溶液、右旋糖水溶液、甘油溶液或其组合中的溶液。在一些实施方案中，该药物组合物用于静脉内给药。在一些实施方案中，该药物组合物用于口服给药。
[0012]在一些实施方案中，本文提供的药物组合物进一步包含选自润湿剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂的一种或多种赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含式I化合物的至少两种结晶形式。
[0013]在另一方面，本公开提供了一种用于预防或治疗受试者的疾病的试剂盒，该试剂盒包含本公开的组合物或药物组合物，以及该试剂盒的使用说明书。在一些实施方案中，所述受试者是动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述疾病是疼痛或炎性疾病。在一些实施方案中，所述疼痛是神经性疼痛或肌肉骨骼疼痛。在一些实施方案中，所述炎性疾病是关节炎。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含至少一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂是用于治疗疼痛或神经系统疾病的药剂。在一些实施方案中，本公开的组合物或药物组合物和所述至少一种另外的治疗剂累加地作用。在一些实施方案中，本公开的组合物或药物组合物和所述至少一种另外的治疗剂协同地作用。
[0014]在另一方面，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者的疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的组合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述疾病是疼痛或炎性疾病。在一些实施方案中，所述疼痛是神经性疼痛或肌肉骨骼疼痛。在一些实施方案中，所述炎性疾病是关节炎。
[0015]在一些实施方案中，本文公开的治疗方法进一步包括向所述受试者施用至少一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂是用于治疗疼痛或神经系统疾病的药剂。在一些实施方案中，本公开的组合物或药物组合物和所述至少一种另外的治疗剂累加地作用。在一些实施方案中，本公开的组合物或药物组合物和所述至少一种另外的治疗剂协同地作用。在一些实施方案中，本公开的组合物或药物组合物和所述至少一种另外的治疗剂同时施用。
[0016]在另一方面，本公开提供了一种制备式I化合物的结晶形式的方法，其中所述方法包括：(i)将包含式I化合物的组合物溶解在溶剂中，以获得所述式I化合物的溶液；以及(ii)从所述式I化合物的溶液中分离所述结晶形式。在一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物的结晶形式：2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在约8.6、15.5、16.4、17.9和20.6度2θ处具有X射线粉末衍射(XRPD)峰。3.根据权利要求2所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在约6.4、17.2、17.5、20.4、21.4、22.4、23.7、23.9或27.6度2θ处具有至少一个另外的XRPD峰。4.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在约6.4、8.6、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、20.4、20.6、21.4、22.4、23.7、23.9和27.6度2θ处具有XRPD峰。5.根据权利要求2至4中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在约9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3度2θ处具有至少一个另外的XRPD峰。6.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在约6.4、8.6、9.3、9.8、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、19.9、20.4、20.6、21.4、21.7、22.4、22.9、23.7、23.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、27.6、29.7和31.3度2θ处具有XRPD峰。7.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的化学纯度大于约90％。8.根据权利要求7所述的结晶形式，其中通过HPLC分析确定所述结晶形式的化学纯度。9.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的对映体纯度大于约90％。10.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的非对映体纯度大于约90％。11.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的熔点在约100℃至约140℃的范围内。12.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的熔点在约100℃至约130℃的范围内。13.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的熔点在约118℃至约121℃的范围内。14.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的熔点在约119℃至约121℃的范围内。15.根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中组合物包含式I化合物的至少两种结晶形式。16.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的结晶形式。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体剂型。18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊。19.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物是悬浮液。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物组合物是水性悬浮液。21.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物是液体。22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含所述结晶形式在水中的溶液。23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含所述结晶形式在盐水溶液、右旋糖水溶液、甘油溶液或其组合中的溶液。24.根据权利要求22或23所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于静脉内给药。25.根据权利要求16至23中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服给药。26.根据权利要求16至25中任一项所述的药物组合物，其进一步包含选自润湿剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂的一种或多种赋形剂。27.根据权利要求16至26中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含式I化合物的至少两种结晶形式。28.一种用于预防或治疗受试者的疾病的试剂盒，该试剂盒包含权利要求1至15中任一项的结晶形式，或权利要求16至27中任一项的药物组合物，以及该试剂盒的使用说明书。29.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述受试者是动物。30.根据权利要求28或29所述的试剂盒，其中所述受试者是人。31.根据权利要求28至30中任一项所述的试剂盒，其中所述疾病是疼痛或炎性疾病。32.根据权利要求31所述的试剂盒，其中所述疼痛是神经性疼痛或肌肉骨骼疼痛。33.根据权利要求31所述的试剂盒，其中所述炎性疾病是关节炎。34.根据权利要求28至33中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包含至少一种另外的治疗剂。35.根据权利要求34所述的试剂盒，其中所述至少一种另外的治疗剂是用于治疗疼痛或神经系统疾病的药剂。36.根据权利要求34或35所述的试剂盒，其中所述结晶形式或药物组合物和所述至少一种另外的治疗剂累加地作用。37...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾鑫淼，徐锋，李卫东，陈丽，
申请(专利权)人：昌郁医药公司，
类型：发明
国别省市：