用于治疗与异常的IL-4和/或IL-13表达或活性相关的病症的包含IL-4和/或IL-13的免疫原性产品制造技术

本发明专利技术涉及包含与载体蛋白偶联的细胞因子的免疫原性产品，其中细胞因子选自包含IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与异常的IL-4和/或IL-13表达或活性相关的病症的包含IL-4和/或IL-13的免疫原性产品
专利

[0001]本专利技术涉及免疫原性产品及其在治疗与异常的IL-4和/或IL-13表达或活性相关的病症，尤其是哮喘、特应性皮炎和变应性病症中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]变应性病症是由多种遗传和环境因素之间的相互作用导致的复杂疾病。在过去几十年中观察到的过敏反应增长主要是由同期发生的环境变化予以解释。在所有过敏反应中，过敏性哮喘、变应性鼻炎和食物过敏反应是主要的公共卫生问题，目前各影响全世界至少3亿人。此外，据估计，截止到2050年，全球一半的人口将受到变应性疾病的影响。就年死亡率而言，在全球范围内几乎有300000例由哮喘、食物过敏反应或过敏反应(anaphylaxis)导致的可避免的与过敏反应相关的死亡。因此，变应性疾病的增长已成为导致巨大社会经济负担的全球范围内的重要健康问题，并且对其仍然没有有效的长期疗法。
[0004]变应性病症的发病机理是由于免疫系统暴露于变应原。这种暴露被认为是造成耐受性破坏的原因，导致2型免疫应答，其特征为T辅助细胞2型(Th2)细胞因子如白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13)的产生、高水平的免疫球蛋白E(IgE)抗体以及发炎的组织内免疫细胞的浸润(infiltration)和扩张。肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞尤其参与含有预先形成的炎性介质如组胺的细胞质颗粒的释放。暴露于变应原后，此变应原被IgE识别并与肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞表面上的受体结合，其促进这些细胞的脱粒，并因此出现临床症状。值得注意的是，由于这些原因，对过敏反应的临床诊断很大程度上基于对变应原特异的IgE的测量。
[0005]有趣的是，IL-4和IL-13细胞因子在变应性病症的发病机理中起关键作用。两种细胞因子长期以来都与变应性病症的发病机理相关，并且基于它们的生物学功能，它们是治疗上重要的细胞因子。这两种细胞因子表现相似的结构，并共有一个受体亚基(IL-4Rα)。然而，尽管IL-4和IL-13有很多相似之处，它们也被认为在过敏反应中起着一些不重复的作用。
[0006]IL-4是参与过敏反应发展的多效性细胞因子(Gour N.&Wills-Karp M.，2015)，因为在哮喘患者的血清和支气管肺泡灌洗液中观察到IL-4水平的升高。IL-4被认为尤其在过敏反应发展的早期阶段起作用。IL-4的关键作用在于它的多重效应，其驱动过敏反应，如诱导IgE产生、IgE受体表达上调以及0型幼稚T辅助细胞(Th0)分化成Th2淋巴细胞。
[0007]2型免疫细胞通过控制体液免疫和B细胞在抗体应答中转换为IgE类，在过敏反应过程中发挥关键作用。因此，Th2细胞是产生Ig(例如IgE、IgG)的介体(mediator)，并产生多种细胞因子以及IL-4和IL-13。
[0008]相比之下，IL-13更多地参与变应性反应的效应物和晚期(Gour N.&Wills-Karp M.，2015)。已经显示IL-13足以诱导变应性疾病的主要表现，包括但不限于气道高反应性、粘液产生、气道平滑肌改变和表皮下纤维化。
[0009]考虑到参与哮喘的其上已知有IL-4和IL-13起作用的细胞范围，以及与这些白介
素相关的致病功能，一种或全部两种细胞因子的中和是治疗变应性炎性病症的可靠方法。因此，由于IL-4和IL-13是治疗过敏反应的有前景的治疗靶标，显然需要改善当前策略以阻断这些分子，以便达到长期的治疗效果。
[0010]最近，已开发出新颖疗法来治疗过敏反应。这些基于被动免疫的治疗特别靶向参与过敏反应的致病因子。例如，本领域描述了针对IL-4和IL-13或其受体的重组抗体的使用。然而，重组抗体的使用受到高成本、需要进行重复注射以及出现抗药物抗体(ADA)或其他不良反应的潜在风险的限制。
[0011]申请人在本文提供了基于选自IL-4和IL-13的细胞因子与CRM
197
的组合的新颖的免疫原性产品。这种新颖的免疫原性产品尤其可用于治疗炎性疾病，尤其是例如哮喘、特应性皮炎和变应性病症。
[0012]专利技术概述
[0013]本专利技术涉及包含与载体蛋白偶联的至少一种细胞因子的免疫原性产品，其中该至少一种细胞因子选自包含IL-4、IL-3及其混合物的组，并且其中该载体蛋白是CRM
197
。
[0014]在一个实施方案中，该至少一种细胞因子是IL-4。
[0015]在一个实施方案中，其中该至少一种细胞因子是IL-13。
[0016]在一个实施方案中，本专利技术的免疫原性产品包含与IL-4和IL-13均偶联的CRM
197
。
[0017]本专利技术进一步涉及一种包含至少一种如上文所述的免疫原性产品的组合物。
[0018]在一个实施方案中，该组合物包含至少两种如上文所述的免疫原性产品的混合物。
[0019]在一个实施方案中，该组合物包含含有IL-4和CRM
197
的免疫原性产品与含有IL-13和CRM
197
的免疫原性产品的混合物。
[0020]在一个实施方案中，该组合物包含重量比范围为约10:1至约1:10的含有IL-4和CRM
197
的免疫原性产品与含有IL-13和CRM
197
的免疫原性产品的混合物。
[0021]在一个实施方案中，该组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂和/或至少一种佐剂。
[0022]在一个实施方案中，该组合物是乳剂。
[0023]本专利技术进一步涉及一种生产如本文所述的免疫原性产品的方法，该方法包括以下步骤：
[0024]a)使该至少一种细胞因子与含有NHS-酯，优选N-[γ-马来酰亚胺丁酸琥珀酰亚胺酯(N-[γ-maleimidobutyryloxy]-succinimide ester，sGMBS)的异双功能交联剂接触；
[0025]b)使该载体蛋白与含有NHS-酯，优选N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基硫代乙酸酯(N-succinimidyl-S-acetylthioacetate，SATA)的异双功能交联剂接触，以产生载体-SATA复合物；
[0026]c)使在步骤(a)获得的sGMBS-细胞因子复合物与在步骤(b)获得的载体SATA复合物接触。
[0027]本专利技术进一步涉及如本文所述的免疫原性产品或如本文所述的组合物，其用于治疗炎性病症。
[0028]在一个实施方案中，该炎性病症是与异常的IL-4和/或IL-13表达或活性相关的病症。
[0029]在一个实施方案中，该炎性病症选自包含以下的组：哮喘(变应性或非变应性的)、变应性病况(例如食物过敏反应、毒液过敏反应、对动物的过敏反应、药物过敏反应、高IgE综合征、变应性鼻炎、变应性结膜炎和变应性肠胃炎)、特应性病症(如特应性皮炎、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含与载体蛋白偶联的至少一种细胞因子的免疫原性产品，其中该至少一种细胞因子选自包含IL-4、IL-13及其混合物的组，并且其中载体蛋白是CRM
197
。2.如权利要求1所述的免疫原性产品，其中所述至少一种细胞因子是IL-4。3.如权利要求1或权利要求2所述的免疫原性产品，其中所述至少一种细胞因子是IL-13。4.如权利要求1至3任一项所述的免疫原性产品，其包含与IL-4和IL-13均偶联的CRM
197
。5.一种包含至少一种如权利要求1至4任一项所述的免疫原性产品的组合物。6.如权利要求5所述的组合物，其包含至少两种如权利要求1至4任一项所述的免疫原性产品的混合物。7.如权利要求5或权利要求6所述的组合物，其含有包含IL-4和CRM
197
的免疫原性产品与包含IL-13和CRM
197
的免疫原性产品的混合物。8.如权利要求5至7任一项所述的组合物，其包含重量比范围为约10:1至约1:10的包含IL-4和CRM
197
的免疫原性产品与包含IL-13和CRM
197
的免疫原性产品的混合物。9.如权利要求5至8任一项所述的组合物，其进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂和/或至少一种佐剂。10.如权利要求5至9任一项所述的组合物，其是乳剂。11.一种生产如权利要求1至4任一项所述的免疫原性产品的方法，该方法包括以下步骤：a)使所述至少一种细胞因子与含有NHS-酯，优选N-[γ-马来酰亚胺丁酸琥珀酰亚胺酯(sGMBS)的异双功能交联剂接触；b)使所述载体蛋白与含有NHS-酯，优选N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基硫代乙酸酯(SATA)的异双功能交联剂接触，以产生载体-SATA复合物；c)使在步骤(a)获得的sGMBS-细胞因子复合物与在步骤(b)获得的载体SATA复合物接触。12.如权利要求1至4任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：法国国家健康和医学研究院巴斯德研究院，
类型：发明
国别省市：