一种手性螺[呋喃-3,3制造技术

本发明专利技术公开了一种手性螺[呋喃

【技术实现步骤摘要】
一种手性螺[呋喃-3,3
′-
假吲哚]-2-酮类化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于催化合成
，涉及一种手性螺[呋喃-3,3'-假吲哚]-2-酮类化合物的制备方法，更具体地说，涉及一种通过钯催化β,β
-ꢀ
二取代烯胺的分子内不对称芳基化反应合成手性螺[呋喃-3,3'-假吲哚]-2-酮类化合物的方法。

技术介绍

[0002]手性3,3
’-
假吲哚衍生物广泛分布于天然产物中，且具有广泛的应用，如式A所示的几类化合物，式中，第一个化合物是梭状芽孢杆菌KMC003的24小时肉汤培养物中分离出的螺-环戊烯酮；第二个化合物是20世纪80年代丹麦的Christophersen小组从北海收集的海洋苔藓虫类Chartellapapyracea分离出的多卤代吲哚-咪唑类生物碱。很多吲哚类生物碱具有良好的生理活性，如抗炎、抗肿瘤、抗传染、利尿、降血糖、降血压等。尽管chartelline并没有显著的生物活性，但是由于其结构的独特性和复杂性，还是引起了许多合成化学家的兴趣。第三个化合物Strictamine灯台生物碱是一类具有重要生物活性的天然产物，主要存在于夹竹桃科植物中。在中国两广及云南等少数民族地区，夹竹桃科植物灯台树的叶子(亦称“灯台叶”)作为民族药用于治疗慢性气管炎和百日咳等症。现代药理学研究表明，灯台生物碱具有抗癌、抗菌、抗炎症、镇咳等生物活性。此类生物碱因其结构复杂、生物活性突出而受到合成化学家的广泛关注。因此，目前有很多研发人员通过各种方法合成这些化合物，而通过不对称合成法合成这类化合物具有重要的研究意义。目前使用过渡金属催化合成手性3H-吲哚衍生物得到了广泛研究，但主要通过对芳环内烯胺结构和芳胺等的不对称去芳构化反应策略来实现。其中，文献所报道的策略多为过渡金属催化1H-吲哚衍生物的不对称去芳构化反应，少部分通过芳胺化合物的分子内去芳构化反应构建手性3H-吲哚衍生物。以上的去芳构化反应策略需要预先制备1H-吲哚或芳胺作为底物，由于该类底物的合成较为繁琐，因此上述方法具有极大的局限性。而β,β-二取代烯胺衍生物极易制备，仅需通过廉价的酮与胺的脱水缩合反应便能一步合成。以β,β-二取代烯胺衍生物为原料，我们发展了通过钯催化分子内的不对称芳基化反应，能快速合成结构独特的手性螺[呋喃-3,3'-假吲哚]-2
-ꢀ
酮类化合物，并能应用于潜在生物活性分子库的建立，具有较大的应用价值。
[0003]C
13
H
13
NNaO
2 ([M+Na]+
):238.0838,Found:238.0844.
[0023]实施例3：
[0024]在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入β,β-二取代烯胺衍生物3a(64.8mg,0.2mmol)，醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)，(S)-4
-ꢀ
异丙基-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4,5-二氢恶唑(8.9mg，0.024mmol)，醋酸钾(29.4mg,0.3mmol)。然后通过注射器加入二氯乙烷(2.0mL, 0.1M)，反应混合物在100℃下反应20h，然后将溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:3(v/v)洗脱，得到产物3b，产率52％，通过HPLC确定er值为93/7。[Daicel Chiralpak C2色谱柱(25cm
×
0.46cm ID),
n
hexane/
i
PrOH＝80/20,0.7mL/min, 254nm；t
minor
＝12.4min,t
major
＝14.0min].1H NMR(500MHz,CDCl3) δ7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.21(s,1H),4.80-4.64(m,2H), 2.94(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.83(dt,J＝13.4,8.2Hz,1H),2.62-2.53 (m,1H),2.38(s,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)；
13
C NMR(125MHz, CDCl3)δ176.7,173.6,153.5,147.5,139.3,127.5,120.4,119.6,66.4, 63.7,34.2,31.6,24.2,16.5.HRMS m/z(ESI+):Calculated for C
15
H
17
NNaO2([M+Na]+
):266.1151,Found:266.1155.
[0025]实施例4
[0026]在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入β,β-二取代烯胺衍生物4a(60.0mg,0.2mmol)，二(氰基苯)二氯化钯(7.7mg，0.02 mmol)，(S)-4-叔丁基-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4,5-二氢恶唑(9.3mg， 0.024mmol)，醋酸钠(82.3mg,1.0mmol)。然后通过注射器加入甲苯 (100mL,0.002M)，反应混合物在85℃下反应36h，然后将溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:3(v/v)洗脱，得到产物4b，产率49％，通过HPLC确定er值为96/4。[Daicel Chiralpak C2色谱柱(25cm
×
0.46cm ID),
n
hexane/
i
PrOH＝80/20,0.7 mL/min,254nm；t
minor
＝18.2min,t
major
＝19.9min].1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.53(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),4.71(dd,J＝ 7.8,6.5Hz,2H),2.85(dt,J＝13.5,8.0Hz,1H),2.67-2.55(m,1H),2.39 (s,3H)；
13
C NMR(125MHz,CDCl3)δ177.3,172.7,161.4(d,J＝245.0 Hz),151.7,140.6(d,J＝9.0Hz)121.6(d,J＝8.8Hz),116.2(d,J＝23.4 Hz),109.6(d,J＝25.5Hz),66.3,64.3,31.4,16.6.HRMS m/z(ESI+): Calculated for C
12
H
10
FNNaO2([M+Na]+
):242.0588,Found:242.0592.
[0027]实施例5
[0028]在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入β,β-二取代烯胺衍生物5a(56.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)，(S)-4
-ꢀ
叔丁基-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4,5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性螺[呋喃-3,3'-假吲哚]-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于以式(1)所示的β,β-二取代烯胺衍生物为原料，在钯催化剂、配体和碱性化合物的共同作用下，在有机溶剂中于40-140℃温度下进行反应，反应结束后经后处理得式(2)所示的手性螺[呋喃-3,3'-假吲哚]-2-酮类化合物，其反应通式如下：式中：R1选自烷基、烷氧基、三氟甲基或卤素中的一种；R2为烷基或苯基。2.根据权利要求1所述的手性螺[呋喃-3,3'-假吲哚]-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于R1中的烷基选自C1～C10直链或支链的烷烃，R1中的烷氧基选自C1～C10直链或支链的烷氧基，R1中的卤素选自氟、氯或溴中的一种；R2中的烷基选自C1～C10直链或支链的烷烃。3.根据权利要求1所述的手性螺[呋喃-3,3'-假吲哚]-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、间二甲苯、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任意一种，有机溶剂的体积用量与β,β-二取代烯胺衍生物的物质的量比为1～6:1，体积单位为毫升，物质的量单位为毫摩尔。4.根据权利要求1所述的手性螺[呋喃-3,3'-假吲哚]-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于钯催化剂选自四三苯基膦钯、二(三叔丁基磷)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯、二乙腈二氯化钯、氯化烯丙基钯二聚物中的任意一种。5.根据权利要求1所述的手性螺[呋喃-3,3'-假吲哚]-2-酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾义霞，刘志宏，钟超，梁仁校，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：