二芳基吡啶衍生物的制造方法技术

本发明专利技术涉及一种二芳基吡啶衍生物的新制造方法，目的在于提供一种工业上有用的新方法。本发明专利技术开发出了一种吡啶环的新合成方法，该方法不用钯、强碱，且不用在高温条件下反应。尤其是成功开发出一种方法，该方法对于作为中间体的亚胺盐的合成、从亚胺盐到氰基化合物的合成以及吡啶的环化，均能够在极其温和的反应条件下进行合成。条件下进行合成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二芳基吡啶衍生物的制造方法


[0001]本专利技术涉及一种二芳基吡啶衍生物的新制造方法，尤其涉及一种制造方法，该方法包括一种不使用钯的吡啶环的新合成方法。

技术介绍

[0002]已知二芳基吡啶衍生物可用于医药或其制造原料，可用于肿瘤的治疗(专利文献1)。
[0003]专利文献1中公开了各种二芳基吡啶衍生物及其制造方法。该文献中公开的二芳基吡啶衍生物的制造方法均以被卤素原子取代的吡啶衍生物作为起始化合物，通过使用钯的偶联反应，向吡啶环中导入芳基(例如，实施例中的中间体9a和中间体10a)。但是，被多个卤素原子取代的吡啶衍生物是高价的，而多次钯的使用使得需要注意目标产物中钯的残留。
[0004]作为不使用钯的吡啶环的合成方法，已知有例如下述方法：使用下述所示的化合物A作为起始化合物，
[0005][0006]将化合物A氰基化，合成下述所示的化合物B，
[0007][0008]使化合物B与氨等具有氨基的化合物发生反应而环化，合成吡啶环(非专利文献1、2、3)。
[0009]但是，要合成化合物A，需要在超低温下使用强碱进行反应(非专利文献1)，或在高温下进行反应(非专利文献3，4)。此外，从化合物A到化合物B的转化反应需要在强碱的存在下(非专利文献2，3)进行反应，化合物B的环化反应需要在高温条件下(非专利文献1，2)、大量强碱的存在下(非专利文献2)、或这些均满足(非专利文献3)等等，是难以操作的。
[0010]现有技术文献
[0011]专利文献
[0012]专利文献1：WO2016006706
[0013]非专利文献
[0014]非专利文献1：Synthesis Issue05，1979，376
[0015]非专利文献2：J.Prakt.Chem.，5，1990，332
[0016]非专利文献3：J.Org.Chem.60，1995，3750
[0017]非专利文献4：Org.Proc.Res.Dev.，vol.9，No.2，2005，141

技术实现思路

[0018]专利技术要解决的问题
[0019]本专利技术涉及一种二芳基吡啶衍生物的新制造方法，尤其目的在于提供一种工业上有利的新制造方法，该方法是一种吡啶环的新合成方法，该方法不用钯、强碱，且不用在高温条件下反应。
[0020]用于解决问题的方案
[0021]本专利技术涉及以下的(1)～(13)。
[0022](1)一种如式(II)所示的化合物或其盐的制造方法，包括以下工序：
[0023]使如式(I)所示的化合物与氯化剂和二甲基甲酰胺发生反应。
[0024][0025](2)根据(1)所述的制造方法，氯化剂为草酰氯。
[0026](3)一种如式(IV)所示的化合物或其盐的制造方法，包括以下工序：
[0027]使用(1)或(2)所述的制造方法制造如式(II)所示的化合物之后，在碱的存在下，
[0028]使其与如式(III)所示的化合物发生反应。
[0029][0030][0031](4)根据(3)所述的制造方法，碱为2，6-卢剔啶。
[0032](5)一种如式(V)所示的化合物或其盐的制造方法，包括以下工序：
[0033]使用(3)或(4)所述的制造方法制造如式(IV)所示的化合物或其盐之后，使其与苄基胺发生反应。
[0034][0035](6)上述如式(V)所示的化合物或其盐的制造方法，包括以下工序：
[0036](i)使如式(I
’
)所示的化合物与Wittig试剂发生反应；
[0037][0038](ii)使工序(i)中得到的化合物与氯化剂和二甲基甲酰胺发生反应；
[0039](iii)使工序(ii)中得到的化合物在碱的存在下与上述如式(III)所示的化合物发生反应；以及
[0040](iv)使工序(iii)中得到的化合物与苄基胺发生反应。
[0041](7)根据(6)所述的方法，工序(i)中的Wittig试剂为Ph3(Cl)CH2OMe。
[0042](8)根据(6)或(7)所述的制造方法，工序(ii)中的氯化剂为草酰氯。
[0043](9)根据(6)至(8)的任意一项所述的制造方法，工序(iii)中的碱为2，6-卢剔啶。
[0044](10)一种如式(VI)所示的化合物或其盐的制造方法，包括以下工序：
[0045]用(5)至(9)的任意一项所述的制造方法制造如式(V)所示的化合物或其盐之后，
[0046]在溶剂中，在钯碳催化剂的存在下，使其与氢发生反应。
[0047][0048](11)根据(10)所述的制造方法，如式(V)所示的化合物或其盐为如式(V)所示的化合物的盐酸盐，溶剂为1-丙醇或N-甲基吡咯烷酮。
[0049](12)一种如式(VIII)所示的化合物或其盐的制造方法，包括以下工序：
[0050]用(10)或(11)所述的制造方法制造如式(VI)所示的化合物或其盐之后，
[0051]使其与如式(VII)所示的化合物或其盐发生缩合。
[0052][0053][0054](13)根据(12)所述的制造方法，如式(VIII)所示的化合物或其盐为如式(VIII)所示的化合物的硫酸盐。
[0055]作为本专利技术的制造方法中的其它方式，可列举出使用(13)所述的制造方法制造如式(VIII)所示的化合物的硫酸盐之后，进行结晶，得到如式(VIII)所示的化合物的硫酸盐晶体的制造方法。
[0056]本专利技术中的如式(VIII)所示的化合物的硫酸盐晶体是例如具有如下特征的晶体：在使用CuKα射线的X射线粉末衍射中，在选自3.71
±
0.2，6.48
±
0.2，7.37
±
0.2，9.80
±
0.2，10.29
±
0.2，11.01
±
0.2，18.44
±
0.2，20.53
±
0.2，22.91
±
0.2以及24.15
±
0.2的衍射角(2θ)中至少具有5个峰。
[0057]专利技术的效果
[0058]根据本专利技术，能够提供一种吡啶环的新合成方法，该方法不用钯、强碱，且不用在高温条件下反应。尤其是发现了一种方法，该方法对于以往合成时需要在超低温下用强碱进行反应或在高温下反应的亚胺盐，能够在极其温和的反应条件下进行合成；此外，能够提供一种合成方法，该方法对于从亚胺盐到氰基化合物的合成以及吡啶的环化，不需要以往的使用强碱进行反应或在高温条件下反应。
附图说明
[0059]图1示出的是实施例7中的化合物(26)的XRD图。
具体实施方式
[0060]在本专利技术中，“氯化剂”指的是，与二甲基甲酰胺发生反应生成Vilsmeier试剂的物质，例如可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种如式(II)所示的化合物或其盐的制造方法，包括以下工序：使(I)所示的化合物与氯化剂和二甲基甲酰胺发生反应。2.根据权利要求1所述的制造方法，氯化剂为草酰氯。3.一种如式(IV)所示的化合物或其盐的制造方法，包括以下工序：用权利要求1或2所述的制造方法制造如式(II)所示的化合物之后，在碱的存在下，使其与如式(III)所示的化合物发生反应。其与如式(III)所示的化合物发生反应。
4.根据权利要求3所述的制造方法，碱为2，6-卢剔啶。5.一种如式(V)所示的化合物或其盐的制造方法，包括以下工序：用权利要求3或4所述的制造方法制造如式(IV)所示的化合物或其盐之后，使其与苄基胺发生反应。6.上述如式(V)所示的化合物或其盐的制造方法，包括以下工序：(i)使如式(I
’
)所示的化合物与Wittig试剂发生反应；(ii)使工序(i)中得到的化合物与氯化剂和二甲基甲酰胺发生反应；(iii)使工序(ii)中得到的化合物在碱的存在下与上述如式(III)所示的化合物发生反应；以及(iv)使工序(iii)中得到的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：安艺祐一，鸟山史彦，樱井夏树，龟田蓝，小仓友和，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：