一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法和有关物质的检测方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂技术领域，具体公开一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法。所述富马酸丙酚替诺福韦片剂包括如下重量百分比的组分：富马酸丙酚替诺福韦12％

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法和有关物质的检测方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法和有关物质的检测方法。

技术介绍

[0002]乙型病毒性肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起的，以乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、肝大及肝功能异常为主要临床症状，是一种发病率高、感染性强、严重危害人类健康的全身性感染病。目前，全球约有20亿人感染过乙型肝炎病毒，其中，3.5亿人成为慢性HBV携带者，全球每年有100万患者死于慢性乙型肝炎相关性疾病。乙肝已然成为严重威胁人类健康的难题，因此，研发一种治疗乙型肝炎病毒的药物至关重要。
[0003]富马酸丙酚替诺福韦片剂是由美国吉利德科学公司研发，商品名Velimdy，是一种乙型肝炎病毒(HBV)核苷酸逆转录酶抑制剂，于2016年11月获得FDA批准上市，2018年11月在国内获批上市。目前国内只有进口的原研药品上市，尚无仿制品种获批。参考欧洲上市审评报告可知，原研制剂制备工艺为干法制粒，工艺繁琐且能耗较高，并且制备过程中会产生明显的物料粉碎粉尘，不利于环保。现有技术中，有研究人员曾尝试粉末直压的方法制备富马酸丙酚替诺福韦片，粉末直压的工艺产品硬度较大，产品溶出速度较慢，与原研一致性较差，且储存过程中杂质增长较大。因此，研发一种溶出速度快、与原研产品一致性好且稳定性好的富马酸丙酚替诺福韦片具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0004]针对现有富马酸丙酚替诺福韦片存在的上述问题，本专利技术提供一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法和有关物质的检测方法。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：
[0006]一种富马酸丙酚替诺福韦片剂，包括如下重量百分比的组分：富马酸丙酚替诺福韦12％-14％，交联剂10％-15％，稀释剂45％-58％，崩解剂5％-12％，硬脂富马酸钠1％-5％和磷酸氢钙5％-15％。
[0007]富马酸丙酚替诺福韦原料的自身流动性差，原辅料不易混合均匀，本专利技术选择硬脂富马酸钠作为润滑剂，提高片剂生产中的可压性，从而有利于使制备的片剂圆整度高，粒径分布窄，硬度适中，并且对崩解时间和药物释放无影响，且硬脂富马酸钠与富马酸丙酚替诺福韦相容性好，可降低制剂在存储过程中有关物质的增加；磷酸氢钙作为填充剂，不仅可进一步改善物料的可压性，提高原料在片剂中的均匀度，同时协同硬脂富马酸钠、崩解剂和交联剂，还可提高片剂的溶出速率，改善崩解时限。本专利技术的富马酸丙酚替诺福韦片剂的配方，通过选用适量的硬脂富马酸钠作为润滑剂、适量的磷酸氢钙作为填充剂，并配合适量的交联剂、崩解剂和稀释剂，降低了富马酸丙酚替诺福韦原料在制备过程中的降解，压片质量
稳定，药品稳定性高，能更好发挥富马酸丙酚替诺福韦片剂的药效，提高其药物有效率，实现对原研品的有效替代。
[0008]富马酸丙酚替诺福韦原料的粉体学测试结果如下表所示，所述原料为湖南明瑞制药有限公司生产的。
[0009]批号堆密度振实密度卡尔系数(％)1703030.414g/cm30.571g/cm327.5
[0010]由表中卡尔系数可知，富马酸丙酚替诺福韦原料的自身流动性较差。
[0011]优选的，所述交联剂为羟丙甲纤维素。
[0012]优选的，所述稀释剂为乳糖。
[0013]选择乳糖和磷酸氢钙协同，能够改善物料的可压性，减少富马酸丙酚替诺福韦原料的剂量偏差，促进溶出和崩解。除此之外，还可提高制备的片剂的硬度和光洁度。
[0014]优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。
[0015]选择羧甲基淀粉钠作为崩解剂配合羟丙基纤维素和硬脂富马酸钠，可提高富马酸丙酚替诺福韦片剂的崩解速度，提高溶出度，并达到与原研品溶出曲线一致。
[0016]优选的，所述富马酸丙酚替诺福韦片剂还包括胃溶型包衣预混剂1％-6％。
[0017]本专利技术所述胃溶型包衣预混剂为本领域常规的包衣预混剂，本领域技术人员可常规进行选择。
[0018]本专利技术还提供一种富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0019]按照设计配比称取各组分，将各组分分别粉碎，过筛，然后将富马酸丙酚替诺福韦、65％-70wt％的交联剂、稀释剂、崩解剂、65％-70wt％的硬脂富马酸钠和磷酸氢钙混合均匀后，流化床制粒，制粒完成后加入剩余的交联剂和硬脂酰富马酸钙，混合均匀，得总混物料；根据中间体含量检测结果，将总混物料压片，包衣，得富马酸丙酚替诺福韦片剂。
[0020]本专利技术提供的富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，采用流化床制粒法进行制粒，提高了制粒后富马酸丙酚替诺福韦的流动性，提高了可压性，从而提高了富马酸丙酚替诺福韦在产品中的均匀性，提高混合物的密度，减少单位重量的体积，并且制备的富马酸丙酚替诺福韦片剂具有适宜的硬度，溶出曲线与原研产品相似，同时，更重要的是有效地控制了富马酸丙酚替诺福韦的降解，保证药品的稳定性，与干法制粒相比，片剂的杂质稳定性也更加优异，药品稳定性高，可实现对原研品的替代。
[0021]优选的，所述富马酸丙酚替诺福韦粉碎后过100目筛，其余辅料粉碎后过80目筛。
[0022]优选的，流化床制粒工序中，流化床进风口的温度为20-40℃。
[0023]优选的，压片工序中，布料盘转速为20-60HZ，压片速度为1-3万片/小时，平均压力为2-10KN。
[0024]优选的，包衣过程为：将所述胃溶型薄膜包衣剂配成质量浓度为8-12wt％的包衣液，在0.08-0.12MPa的压缩空气条件下搅拌15-20min，加入包衣机中包衣，增重为片芯总重量的1-6％；其中，包衣锅转速为3-10r/min，进风温度为60-70℃，出风温度为25-35℃，雾化压力为0.15-0.25MPa，喷浆速度为30-140rpm。
[0025]本专利技术提供的富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，极大地提高了富马酸丙酚替诺福韦片的崩解速度和溶出速率，并有效提高了原料的分散均匀性，且制备的富马酸丙酚替诺福韦片剂的体外四种介质中溶出曲线均与原研一致，杂质含量低且稳定性好，提高了
临床应用的安全性。本专利技术提供的富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法操作简单，可控性强，无明显的粉碎粉尘，对环境污染小，且工艺能耗低，易实现工业化大生产。
[0026]本专利技术还提供了一种富马酸丙酚替诺福韦片剂中有关物质的检测方法，其特征在于，用高效液相色谱法进行检测，色谱条件为：
[0027]色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；
[0028]UV检测器，检测波长260nm；
[0029]流动相A：体积比为500:450:50的磷酸氢二钠缓冲液-四氢呋喃-乙腈，流动相B：体积比为950:40:10的磷酸氢二钠缓冲液-四氢呋喃-乙腈；
[0030]洗脱方式为梯度洗脱，洗脱程序如下：
[0031]0-1min，100％流动相A；
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种富马酸丙酚替诺福韦片剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：富马酸丙酚替诺福韦12％-14％，交联剂10％-15％，稀释剂45％-58％，崩解剂5％-12％，硬脂富马酸钠1％-5％和磷酸氢钙5％-15％。2.如权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦片剂，其特征在于，所述交联剂为羟丙甲纤维素；和/或所述稀释剂为乳糖；和/或所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。3.如权利要求1或2所述的富马酸丙酚替诺福韦片剂，其特征在于，还包括胃溶型包衣预混剂1％-6％。4.一种权利要求3所述富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：按照设计配比称取各组分，将各组分分别粉碎，过筛，然后将富马酸丙酚替诺福韦、65％-70wt％的交联剂、稀释剂、崩解剂、65％-70wt％的硬脂富马酸钠和磷酸氢钙混合均匀后，流化床制粒，制粒完成后加入剩余的交联剂和硬脂酰富马酸钙，混合均匀，得总混物料；根据中间体含量检测结果，将总混物料压片，包衣，得富马酸丙酚替诺福韦片剂。5.如权利要求4所述的富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，其特征在于，所述富马酸丙酚替诺福韦粉碎后过100目筛，其余辅料粉碎后过80目筛；和/或流化床制粒工序中，流化床进风口的温度为20-40℃。6.如权利要求4所述的富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，其特征在于，压片工序中，布料盘转速为20-60HZ，压片速度为1-3万片/小时，平均压力为2-10KN。7.如权利要求4所述的富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，其特征在于，包衣过程为：将所述胃溶型薄膜包衣剂配成质量浓度为8-12wt％的包衣液，在0.08-0.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：高彩杰，刘建芬，郭慧娟，魏松波，任风芝，张向彬，李丽红，王彩肖，
申请(专利权)人：华北制药华坤河北生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：