一种肝素钠封管注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂技术领域，具体公开一种肝素钠封管注射液及其制备方法。所述肝素钠封管注射液的制备以肝素钠粗品为原料，经过盐解、离子交换、超滤、冻干、调节渗透压前处理和终端灭菌制得肝素钠封管注射液。本发明专利技术提供的肝素钠封管注射液处方简单，只通过加入氯化钠建立生理相容性好的氯化钠等渗体系，不引入缓冲盐或苯酚等其他物质，刺激性小，降低了过敏反应的几率，提高了临床应用的安全性，且注射液的长期稳定性好，长期放置有关物质不会增加，安全性高，具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种肝素钠封管注射液及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种肝素钠封管注射液及其制备方法。
技术介绍
肝素钠系自牛肺或猪小肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属黏多糖类物质，在体内外均有抗凝血作用，是临床上常用的抗凝剂。肝素钠注射液是国内外临床已应用多年的用于防治血栓或栓塞等疾病的临床用药。保持静脉导管等静脉留置装置的通畅、防止静脉留置装置阻塞是临床上保证安全和及时给药的重要措施，低浓度等渗的肝素钠溶液是静脉留置针封管的首选，临床上使用时一直是采用高浓度的肝素钠注射液稀释于0.9％的氯化钠注射液中配制而成。这种方法存在配制繁琐、容易污染、质量不稳定、浪费等诸多缺点。为避免手工配置肝素钠注射液的这些缺点，研发人员开始研发可直接用于封管的低浓度等渗肝素钠封管注射液的研发。肝素钠封管注射液产品是目前国内唯一用于静脉留置装置封管的制剂，目前的肝素钠封管注射液主要包括5mL：500单位和5mL：50单位两种规格。肝素钠容易受到很多因素影响，在原料生产和制剂过程中，环境工艺条件控制稍微不当，将对肝素钠的稳定性产生显著影响，不仅使药效下降，而且降解产物还可能产生毒副作用。2008年美国发生多起肝素钠相关过敏反应的病例，被怀疑与肝素钠中的杂质有关，因此，国内外均提高了肝素钠的质量标准，这也增加了肝素钠注射液研发的难度。为了提高肝素钠封管注射液的稳定性，常规工艺生产的肝素钠封管注射液主要是通过加入苯酚、缓冲盐等组分来提高肝素钠的稳定性，但是，这容易引起局部刺激、出血或过敏问题，并且增加了对肝素钠封管注射液质量检测的干扰，因此，研发一种新的可提高肝素钠封管注射液稳定性、降低引起刺激出血或过敏的制备方法，对提高肝素钠封管注射液的用药安全具有十分重要的意义。
技术实现思路
针对现有的肝素钠封管注射液存在的稳定性较差的问题，本专利技术提供一种肝素钠封管注射液及其制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：一种肝素钠封管注射液的制备方法，包括如下步骤：步骤a，将肝素钠粗品加入氯化钠溶液中，调节pH至10～11，于45～55℃搅拌40～60min，升温至90～95℃保温4～6min，静置分层，收集上清液，得肝素钠预处理液；步骤b，调节所述肝素钠预处理液的pH至8～9，加入强碱型阴离子交换树脂柱中进行洗脱，得肝素钠洗脱液；步骤c，将所述肝素钠洗脱液依次经第一超滤膜和第二超滤膜进行超滤，收集滤液，调节pH至7.5～8.0，得肝素钠超滤液；其中，所述第一超滤膜为截留分子量为30000的膜，第二超滤膜为截留分子量为1000～2000的膜；步骤d，将所述肝素钠超滤液进行冻干，得冻干肝素钠；步骤e，将所述冻干肝素钠加入注射用水中溶解，加入氯化钠，混合均匀，灌装，灭菌，得肝素钠封管注射液。相对于现有技术，本专利技术提供的肝素钠封管注射液以肝素钠粗品为原料，在pH为10～11的条件下先于45～55℃搅拌40～60min，然后升温至90～95℃保温4～6min，有利于使肝素钠粗品充分盐解，并有利于降低肝素钠粗品中杂质的溶解度，从而降低上清液中杂质的含量，提高后续离子交换步骤的效价收率；将离子交换的洗脱液通过两级超滤去除特定分子量的大分子和小分子物质，可显著提高肝素钠封管注射液的稳定性，同时，还能减少冻干处理液体积，提高冻干效率；将超滤液调节为pH至7.5-8.0，有利于提高肝素钠在冻干和灭菌过程中的稳定性，同时，调节为此pH范围的超滤液冻干后可直接制备肝素钠封管注射液，无需在制剂步骤再额外调节pH，制得肝素钠封管注射液的pH为7.0-8.0，缩短了制剂工序，降低了热源引入的风险。本专利技术提供的肝素钠封管注射液的制备方法工艺合理，操作简单，工作效率高，产品的F0值均≥12，且产品的分子量、效价等指标稳定，长期稳定性良好，降低了肝素钠可能降解引起的过敏反应，且封管注射液中只含有氯化钠一种辅料，减少了局部刺激性和出血现象，安全可靠。优选的，步骤a中，所述氯化钠溶液的浓度为4.5～5.5wt％。优选的，步骤a中，所述肝素钠与氯化钠溶液的质量体积比为1:8-12，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。优选的氯化钠浓度和加入量有利于肝素钠的充分盐解，配合优选的pH和温度，可有效降低上清液中的杂质含量。优选的，步骤a中，肝素钠粗品的效价不低于100IU/mg。优选的，步骤b中，所述强碱型阴离子交换树脂为OC1074或FPA-98。可选的，步骤b中，控制离子交换吸附速度每小时0.05～0.06倍树脂柱体积(0.05-0.06BV/h)。可选的，步骤b中，离子交换时洗涤液采用质量浓度为5.5～6wt％的氯化钠溶液，控制洗涤速度为每小时0.5倍树脂柱体积。可选的，步骤b中，离子交换时洗脱液采用质量浓度为11～12wt％的氯化钠溶液，控制洗涤速度为每小时0.05～0.06倍树脂柱体积。优选的，步骤d中，所述冻干的具体工艺为：将所述肝素钠超滤液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥，得冻干肝素钠；其中，预冻温度为-40～-45℃，保温时间1～3h；升华干燥温度为-25～-35℃，时间为20～25h，真空度为15～40Pa；解析干燥温度为50～60℃，时间为10～15h，真空度1～15Pa。将超滤液的pH调节为7.5-8.0，并配合优选的冻干工艺，可以提高肝素钠在冻干过程中的稳定性，避免肝素钠在冻干和后续灭菌过程中效价下降。优选的，步骤e中，所述灭菌的方式为121℃热压灭菌15min。传统肝素钠封管注射液一般采用流通蒸汽灭菌的方法，F0值≥8。肝素钠封管注射液的浓度极低，效价和终端pH不易控制，本专利技术通过对肝素钠粗品进行处理，控制制剂肝素钠原料的质量，实现了终端灭菌工艺，并且使得灭菌后F0值≥12，并且采用121℃15min热压灭菌工艺，提高了灭菌效率，节省了时间成本。优选的，步骤e中，加入氯化钠调节渗透压至280-320mOsmol/Kg。优选的，步骤e中，所述肝素钠封管注射液的规格为5mL:50单位或5mL:500单位。本专利技术中规格为5mL:500单位的制剂处方为：肝素钠2.5g，氯化钠45.0g，注射用水至5000mL，制成1000支。本专利技术中规格为5mL:50单位的制剂处方为：肝素钠0.25g，氯化钠45.0g，注射用水至5000mL，制成1000支。本专利技术还提供一种肝素钠封管注射液，由上述任一项所述的肝素钠封管注射液的制备方法制备得到。注射液特别是静脉注射液的辅料使用原则是：在保证注射液稳定性的前提下，能不使用辅料尽量不使用辅料，能使用一种辅料尽量不使用二种辅料，以减少液体中物质的种类及离子种类数量，尽量减少刺激或过敏问题的出现。本专利技术提供的肝素钠封管注射液处方简单，只通过加入氯化钠建立生理相容性好的氯化钠等渗体系，不引入缓冲盐或苯酚等其他物质，刺激性小，降低了过敏反应的几率，提高了临床应用的安全性，且注射液的长期稳定性好，长期放置有关物质不会增加，可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n步骤a，将肝素钠粗品加入氯化钠溶液中，调节pH至10～11，于45～55℃搅拌40～60min，升温至90～95℃保温4～6min，静置分层，收集上清液，得肝素钠预处理液；/n步骤b，调节所述肝素钠预处理液的pH至8～9，加入强碱型阴离子交换树脂柱中进行洗脱，得肝素钠洗脱液；/n步骤c，将所述肝素钠洗脱液依次经第一超滤膜和第二超滤膜进行超滤，收集滤液，调节pH至7.5～8.0，得肝素钠超滤液；其中，所述第一超滤膜为截留分子量为30000的膜，第二超滤膜为截留分子量为1000～2000的膜；/n步骤d，将所述肝素钠超滤液进行冻干，得冻干肝素钠；/n步骤e，将所述冻干肝素钠加入注射用水中溶解，加入氯化钠，混合均匀，灌装，灭菌，得肝素钠封管注射液。/n

【技术特征摘要】
1.一种肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，将肝素钠粗品加入氯化钠溶液中，调节pH至10～11，于45～55℃搅拌40～60min，升温至90～95℃保温4～6min，静置分层，收集上清液，得肝素钠预处理液；
步骤b，调节所述肝素钠预处理液的pH至8～9，加入强碱型阴离子交换树脂柱中进行洗脱，得肝素钠洗脱液；
步骤c，将所述肝素钠洗脱液依次经第一超滤膜和第二超滤膜进行超滤，收集滤液，调节pH至7.5～8.0，得肝素钠超滤液；其中，所述第一超滤膜为截留分子量为30000的膜，第二超滤膜为截留分子量为1000～2000的膜；
步骤d，将所述肝素钠超滤液进行冻干，得冻干肝素钠；
步骤e，将所述冻干肝素钠加入注射用水中溶解，加入氯化钠，混合均匀，灌装，灭菌，得肝素钠封管注射液。


2.如权利要求1所述的肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述氯化钠溶液的浓度为4.5～5.5wt％。


3.如权利要求2所述的肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述肝素钠与氯化钠溶液的质量体积比为1:8-12，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。


4.如权利要求1所述的肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤a...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘建芬，任风芝，张雪霞，王会娟，李丽红，李宁，张丽霞，魏松波，张向彬，米文强，吴谧，
申请(专利权)人：华北制药华坤河北生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13