一种提高溶出度的非布司他片剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种提高溶出度的非布司他片剂的制备方法，该非布司他片含填充剂（至少含一种可溶性填充剂）、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，该片剂制备方法是采用原料药与可溶性填充剂先预混再反复过筛，此方法可以提高非布司他片的溶出，提高其生物利用度，而且原料药的粒径在过筛前后几乎不变，同时该非布司他片制备方法简单、质量可控、是专门工业化生产设计的制备方法，生产出的样品稳定性良好。生产出的样品稳定性良好。

【技术实现步骤摘要】
一种提高溶出度的非布司他片剂的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，特别是涉及一种可以提高溶出的非布司他片剂的制备方法。

技术介绍

[0002]近年来，随着我国居民饮食结构的变化，高热量、高嘌呤食品的过量摄入，不健康的饮食习惯导致我国居民患有痛风症状的发生率不断增长。痛风是一种由于血清中嘌呤代谢终产品尿酸过量导致关节沉积尿酸结晶的一种关节病，具有多并发症、病程长、发作剧烈等特点。据《中国药物应用与监测》统计，2017年我国国内高尿酸血症患者约有1.7亿人，其中痛风患者约有8000万人左右，痛风已成为我国第二大代谢类疾病。非布司他是在2013年中国上市的一种全新高效非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可以降低高尿酸血症痛风患者血液中的尿酸水平，降尿酸作用与别嘌醇相当，安全性比别嘌醇更高，且其导致的药疹明显低于别嘌醇。自上市后，受到了抗痛风药市场的一致认可。非布司他比别嘌醇更优，相对安全，对于不适合别嘌呤醇治疗的患者疗效确切且安全耐受性也很好，非布司他成为了近年来最有价值的痛风治疗药物，其于2016年未纳入医保报销情况下，在国内重点城市公立医院销售额就已经突破5500万。
[0003]非布司他按照生物药剂学分类系统分类属于BCS类，即低溶解高渗透药物。此类药物限速步骤为溶出，又基于其高渗透的特点，因此，提高药物溶出是此类药物增加生物利用度的重要方面。
[0004]有关提高非布司他片溶出的专利CN101474175A采用微粉化技术将非布司他原料粉碎到10um以下，在实际生产中，通过气流粉碎技术能达到粉末粒度在10um以下，但原料损失较大，且能耗较高，生产成本较高。专利CN102488665A通过在合理的比例范围内采用强效崩解剂，同时联合使用表面活性剂使难溶药物非布司他溶出，表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温或司盘中的一种、二种或二种以上的组合物，专利CN101862326A中，以吐温80为代表的表面活性剂普遍具有毒副反应，其亲脂成分中包括的不饱和脂肪酸容易氧化降解产生更多的有毒成分，因此表面活性剂在药物制剂中均有明确的含量限制，长期服用含表面活性剂的药物会给患者带来不必要的风险，为解决布司他的溶出问题，现有的非布司他制剂存在质量不稳定、制备工艺复杂、对粒径有要求、含有有机溶剂等缺陷。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于提供一种提高溶出度的非布司他片剂的制备方法，通过优化制粒前的原辅料预处理，可以显著提高非布司他的溶出。
[0006]本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种提高溶出度的非布司他片剂的制备方法，将非布司他与可溶性填充剂预混，用过筛设备反复过筛3-5次，过筛后的混合物加入不可溶性填充剂。
[0007]本专利技术所用的过筛设备可以为本领域常用的过筛设备，在一种具体实施例中，可
以为多功能整粒机、锤式粉碎机、锥式粉碎整粒机或万能粉碎机，优选多功能整粒机。
[0008]本专利技术所述的过筛设备过筛筛网目数是30～50目，优选40目。
[0009]在一种优选的实施例中，用过筛设备反复过筛3次。
[0010]在一种优选的实施例中，本专利技术还提供一种更为具体的提高溶出度的非布司他片剂的制备方法，将非布司他与可溶性填充剂预混，用过筛设备反复过筛3-5次，过筛后的混合物加入不可溶性内加填充剂、内加崩解剂和粘合剂混合，制粒、干燥、整粒；将整粒后的物料，加入不可溶外加填充剂、助流剂和外加崩解剂混匀后，最后加入润滑剂混合均匀，即得片芯，片芯包衣，干燥后即得非布司他片。
[0011]在一种实施例中，本专利技术所述的可溶性填充剂选自乳糖、无水乳糖、预胶化淀粉或D-甘露醇中的一种或几种；优选为乳糖或无水乳糖。
[0012]在一种实施例中，本专利技术所述的可溶性填充剂的加入量为非布司他重量的0.7～1倍，优选0.7～0.9倍。
[0013]在一种实施例中，本专利技术所述的不可溶性内加填充剂、不可溶外加填充剂各自独立的选自微晶纤维素、结晶纤维素、部分预胶化淀粉或磷酸氢钙中的一种或几种；优选微晶纤维素。
[0014]在一种实施例中，本专利技术所述的不可溶性内加填充剂的加入量为非布司他重量的1～2倍。
[0015]在一种实施例中，本专利技术所述的不可溶外加填充剂的加入量为非布司他重量的1～5倍，优选2～3倍。
[0016]在一种实施例中，本专利技术所述的内加崩解剂和外加崩解剂独立的选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮；优选交联羧甲基纤维素钠。
[0017]在一种实施例中，本专利技术所述的内加崩解剂的加入量为非布司他重量的5%～10%。
[0018]在一种实施例中，本专利技术所述的外加崩解剂的加入量为非布司他重量的10%～20%。
[0019]在一种实施例中，本专利技术所述的粘合剂选自羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，优选的，粘合剂的加入量为非布司他重量的0.1～0.5，优选为0.2～0.4。
[0020]在一种实施例中，本专利技术所述的助流剂选自二氧化硅或滑石粉，优选的，助流剂的加入量为非布司他重量的1%～5%，优选为2～3%。
[0021]在一种实施例中，本专利技术所述的润滑剂选自硬脂酸镁或富马酸钠，优选的，润滑剂的加入量为非布司他重量的2%～8%，优选为5%～7%。
[0022]本专利技术制粒、干燥、整粒和包衣可以采用本领域的常规方法。
[0023]本专利技术相对于现有技术的优势：本专利技术非布司他片剂采用药学上可用辅料，各辅料每日最大用量均未超过FDA已批准片剂中最大使用量，可以保证临床应用中的安全性，本专利技术所述的制备方法，通过优化制粒前的原辅料预处理，可以显著提高非布司他的溶出，且片剂质量稳定。
[0024]本专利技术所述的制备方法简单易行，是专门为大生产的设计的工艺，利于生产，并能是非布司他片的溶出提高，且产品质量稳定。
附图说明
[0025]图1为非布司他的溶解曲线；图2为pH1.2盐酸+0.8%SDS介质中样品1和样品2溶出曲线对比；图3为pH3.0柠檬酸+0.8%SDS介质中样品1和样品2溶出曲线对比；图4为pH4.5柠檬酸+0.8%SDS介质中样品1和样品2溶出曲线对比；图5为pH3.0柠檬酸+0.8%SDS介质中样品1和样品3溶出曲线对比。
具体实施方式
[0026]下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术，凡在本专利技术的构思前提下对本专利技术制备方法的简单改进都属于本专利技术的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
[0027]实施例1（1）将处方量的非布司他、乳糖预混后用多功能整粒机反复过筛3遍，筛网目数40目，将过筛后的混合物加入微晶纤维素（内加）、交联羧甲基纤维素钠（内加）、羟丙纤维素在制粒锅内混合均匀后喷入适量的纯化水，制成湿颗粒；（2）将湿颗粒用沸腾干燥机，在进风温度60-70℃条件本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种提高溶出度的非布司他片剂的制备方法，其特征在于，将非布司他与可溶性填充剂预混，用过筛设备反复过筛3-5次，过筛后的混合物加入不可溶性填充剂。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，过筛设备为多功能整粒机、锤式粉碎机、锥式粉碎整粒机或万能粉碎机，优选为多功能整粒机；过筛设备过筛筛网目数是30～50目，优选40目。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，用过筛设备反复过筛3次。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将非布司他与可溶性填充剂预混，用过筛设备反复过筛3～5次，过筛后的混合物加入不可溶性内加填充剂、内加崩解剂和粘合剂混合，制粒、干燥、整粒；将整粒后的物料，加入不可溶外加填充剂、助流剂和外加崩解剂混匀后，最后加入润滑剂混合均匀，即得片芯，片芯包衣，干燥后即得非布司他片。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的可溶性填充剂选自乳糖、无水乳糖、预胶化淀粉或D-甘露醇中的一种或几种；优选为乳糖或无水乳糖；所述的可溶性填充剂的加入量为非布司他重量的0.7～1倍，优选0.7～0.9倍。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的不可溶性内加填充剂、不可...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐良芹，王程程，王克艳，
申请(专利权)人：江苏万邦生化医药集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：