不透射线聚合物制造技术

一种包含具有化学式I：(I)的侧基的聚合物的液体组合物：其中X是键或者是具有1至8个碳及任选地1至4个选自O、N和S的杂原子的连接基团；并且n为1至4。并且n为1至4。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】不透射线聚合物


[0001]本专利技术涉及不透射线聚合物及它们作为可用于治疗性栓塞领域的液体栓塞物的用途。

技术介绍

[0002]治疗性栓塞是其中将一种材料导入血管中以形成阻塞从而减慢或停止血液流动的微创手术。通常这种材料是经由微导管而传输，该微导管从外周的点(诸如腿或手腕)被引导至靶部位。此方法已应用于疾病的治疗，诸如胃肠出血、动静脉畸形、富血管恶性肿瘤(诸如肝细胞癌)、良性生长(诸如子宫平滑肌瘤)和最近应用于良性前列腺增生(BPH)等。
[0003]生物相容性微球是有用的栓塞剂，因为它们可以容易地被传输至靶部位并且可以根据血管管径在规定的尺寸范围内提供以便实现更加可预测的栓塞。也已制备了液体栓塞制剂，其中将组合物以液体的方式传输至在身体内部的靶部位，但在体内在血管中形成栓子，具体地其中聚合物凝胶在原位发生固化或沉淀以形成栓子。
[0004]这种系统有一些依赖于在原位的聚合物形成或凝胶化，而有一些系统依赖于在有机溶剂中的输送，有机溶剂在血液中迅速地耗散从而留下栓塞材料。液体栓塞物所具有的额外优点是它们与血管壁吻合的并且基于它们的沉积特征通常形成统一的栓子而不是形成非连续的球体。
[0005]液体栓塞组合物应当是生物相容性的，并且具有适当的密度、可压缩性、流动性和导管输送容易度。在血管内部的流动特性、沉积的速度和可预测性、及栓子的坚固性也是重要的。
[0006]已有人提出了具有以共价键结合到聚合物主链的碘化基团的不透射线聚合物微球(例如WO2015/033092)。也有人描述了具有结合到聚合物主链的碘化基团的不透射线液体栓塞物(例如WO2011/110589)。理想的是提供改进的碘化聚合物，这些聚合物充分地不透射线因而在X射线中是可见的，但具有改善的可用性。
[0007]本专利技术者们已确认了这些问题中的一个或多个问题可以通过本文中所描述的聚合物和组合物而得到解决。

技术实现思路

[0008]因此，在第一方面，本专利技术提供了一种液体组合物，其包含具有化学式(I)的侧基的聚合物：
[0009][0010]其中X是键或者是具有1至8个碳及任选地1至4个选自O、N和S的杂原子的连接基团；并且
[0011]n为1至4；优选地2或3。
[0012]具有化学式(I)的侧基的聚合物可以是包含重复的1,3-二醇基团的任何聚合物。在这些聚合物中碘化苯基可通过与醛、缩醛或半缩醛基的反应而结合以形成1,3-二氧戊环酮环。优选地，该聚合物是乙烯醇聚合物，诸如聚乙烯醇或者(乙烯-乙烯醇)聚合物或共聚物；具体地该聚合物是聚乙烯醇(PVA)的均聚物或共聚物。
[0013]所述聚合物优选地是非交联的。
[0014]天然PVA聚合物可以是乙酰化的或非乙酰化的，通常在天然PVA中乙酰化的水平是在50％和100％，优选地在80％至100％之间。
[0015]适合使用于本专利技术的PVA类具有在1KDa至250kDa范围内的重量平均分子量，然而优选地PVA具有至少20kDa和优选地至少40kDa的重量平均分子量。优选的范围包括40至250kDa和40至200kDa。
[0016]X优选地是键或者是具有1至4个碳及任选地1个选自O和N的杂原子的连接基团；并且更优选地是选自键、(C
1-4
)亚烷基、(C
1-4
)氧基亚烷基、氨基(C
1-4
)亚烷基。具体的例子包括键、C1、C2或C3亚烷基、氧基甲基或氧基乙基、氨基亚甲基和氨基亚乙基。在连接基团存在的情况下，它具体地是亚甲基、氧基亚甲基或氨基亚甲基。最优选地，环直接地结合到基团G，因而X是键。
[0017]化学式(I)的一个侧基可包括以共价键结合到环的1、2、3或4个碘。然而，优选地该侧基包括2或3个碘。优选的排列包括：
[0018][0019]最优选的侧基是化学式3的基团：
[0020][0021]在第二方面，本专利技术还提供具有化学式(I)的侧基的非交联聚乙烯醇均聚物：
[0022][0023]其中X是键或者是具有1至8个碳及任选地1至4个选自O、N和S的杂原子的连接基团；并且
[0024]n为1至4。
[0025]在一个实施方案中，所述聚合物包括2种或更多形式的化学式(I)的侧基，各侧基的n的值不同于其他侧基。可存在例如2、3、4或更多的这种侧基，各侧基具有不同的n值。
[0026]例如，所述聚合物可包括具有3个碘的侧基和具有1个碘的侧基、或者具有4个碘的侧基和具有1个碘的侧基或具有2个碘的侧基和具有3个碘的侧基、或者具有1个碘的侧基、具有2个碘的侧基和具有3个碘的侧基。可改变各基团的比例以适应所需的性质。这样可以对聚合物的总体疏水性和碘含量/辐射密度进行微调以改善沉淀物的物理性质，诸如沉淀、溶解度、密度、牢固性。
[0027]一个碘化值与另一个碘化值的比例可以通过提供具有适当比率的具有合适比率的n值的碘化苯基作为起始物，或者通过以适当的比例将包括具有不同n值的侧基的聚合物加以混合而实现。
[0028]所述聚合物可以是可生物降解的。可生物降解聚合物具有键，这些键通过在身体内部的水解而断裂使得所述聚合物分解。为了提供生物可降解性，聚合物可具有在聚合物主链中的键，该键可在人体中以水解方式而断裂，诸如酯基。优选的聚合物在1小时至1年的时间段中降解为可溶性成分。可替代地，该聚合物可以是非生物降解的，使得它将仍然以稳定的形式留在身体内部达大于1年的时间。
[0029]液体栓塞组合物是这样的组合物，其中聚合物以液体的形式被传输至在身体内部
的期望位置但在体内在血管中形成栓子，具体地其中聚合物凝胶在原位发生固化或沉淀以形成栓子。这种组合物通常包含本文中所描述的聚合物和溶剂，该溶剂可以是水性溶剂或有机溶剂。优选地所述组合物包含化学式(I)的聚合物，该聚合物完全地溶解于溶剂以形成该聚合物溶解于溶剂的溶液。
[0030]根据需要可通过调整所述聚合物中碘的量而改变射线不透性或辐射密度。这可以通过改变环上碘的数量或者通过改变侧基与所述聚合物的比例而实现。
[0031]本专利技术的聚合物优选地具有至少0.1当量的侧基，这是以1个侧基对应聚合物主链的2个羟基来衡量。优选地聚合物具有至少0.4eq，最优选地至少0.6当量的侧基，具体地所述侧基具有3个碘。
[0032]所述聚合物中碘的量为聚合物的至少10％，优选地至少30％，更优选地至少40％和最优选地至少50％wt/wt(基于干重)。在这些聚合物中，当碘的量大于聚合物的40％wt/wt(干重)时，可以获得高辐射密度。
[0033]优选地，当在65kV下进行测量，特别是根据实施例7进行测量时，本专利技术的聚合物具有至少1000，优选地至少2000，更优选地至少3000和具体地至少4000HU的辐射密度。
[0034]本专利技术的组合物旨在用于在身体内部的靶部位发生沉淀，通常当在20℃下与生理盐水接触时发生沉淀，并且其中所述聚合物在这些条件下发生沉淀的组合物提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种液体组合物，其包含具有化学式(I)的侧基的聚合物：其中X是键或者是具有1至8个碳及任选地1至4个选自O、N和S的杂原子的连接基团；并且n为1至4。2.根据权利要求1所述的液体组合物，包含化学式(I)的化合物和水混溶性溶剂。3.根据权利要求1或权利要求2所述的液体组合物，其中n为1、2或3，优选地为2或3。4.根据前述权利要求中任一项所述的液体组合物，其中所述聚合物包括选自下列的侧基5.根据前述权利要求中任一项所述的液体组合物，其中X是选自键、(C
1-4
)亚烷基、(C
1-4
)氧基亚烷基和氨基(C
1-4
)亚烷基。6.根据前述权利要求中任一项所述的液体组合物，其中X是键。7.根据前述权利要求中任一项所述的液体组合物，其中化学式(I)的侧基属于化学式38.根据前述权利要求中任一项所述的液体组合物，其中所述聚合物是选自乙烯醇类及
它们的共聚物。9.根据权利要求8所述的液体组合物，其中所述聚合物是聚乙烯醇的均聚物或共聚物。10.根据权利要求8或9所述的液体组合物，其中所述天然聚合物具有10至250kDa，优选地20至250kDa的重量平均分子量。11.根据前述权利要求中任一项所述的液体组合物，其中所述聚合物是非交联的。12.根据前述权利要求中任一项所述的液体组合物，其中所述聚合物是可生物降解的。13.根据权利要求1至1...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁，
申请(专利权)人：生物相容英国有限公司，
类型：发明
国别省市：