非胃肠用药的可加热灭菌的水包油乳剂型X-射线造影剂制造技术

本发明专利技术涉及一种非胃肠道用药的可加热灭菌的水包油型Ｘ－射线造影乳剂，内相是由一种或多种适宜的油溶性的有机碘化合物、特别是碘化脂肪酸酯、一种或多种乳化剂以及在必要时使用的辅助乳化剂所组成，外相是含有等渗添加物的蒸馏水，该乳剂的特征是，它是由氢氧化钠和一种或多种适宜的无机和（或）有机磷酸盐所组成的一种生理可容的缓冲液。得到的乳剂具有非常良好的贮存和热稳定性，能够在１２１℃热压器中进行灭菌。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种基于碘化脂肪酸酯的非胃肠道用药的、可加热灭菌的水包油型乳剂型X-射线造影剂，它以适宜的浓度、必要时作适当稀释后，可用于X-射线诊断，例如淋巴系造影术。现已有若干种X-射线造影乳剂，特别是那些基于碘化脂肪酸酯的乳剂，被用于X-射线诊断。因为已经发现，它们可在胃肠道外、特别是静脉注射中应用。然而，现在已知的乳剂，在需要和欲达到的程度上还不能满足所有的要求，例如，它们对X-射线的吸收能力常常表现出不够高。一个突出的问题是用这类乳剂时稳定性很差，带来的不利后果是不能灭菌或难以灭菌，或者贮存时间不够长。因此考虑到它们的稳定性和临床的可用性，一直在致力于改良X-射线造影用的乳剂。在德国专利DE-PS2602907中叙述了碘化的脂肪酸甘油脂的水性乳剂，其中含有50-60%(重量)脂肪酸的烷基链长至少有10个碳原子的碘化脂肪酸甘油酯，2-10%(重量)的脂肪酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯作为乳化剂，其余部分为双蒸馏水。这样得到的乳剂由于在较高温度下不稳定，只能用r-射线灭菌。M.Vermess等在J.Comput.Assist.Tomogr(计算机辅助X-射线断层照相术杂志)3(1979)，25-31页中叙述了各种组成的含碘脂肪乳剂。最好的乳剂是EOE13，其中含有53%(体积)罂粟油的碘化脂肪酸乙酯(商品名叫ethiodol)，10%乙醇，0.45%大豆卵磷脂，用磷酸缓冲液调节至PH7，大约55%的油是以小油滴的形式存在，直径为1-3μm。根据作者的见解，得到的乳剂作肝造影时若能对X-射线有足够高的吸收能力，乳剂的颗粒大小必须在2～4μm范围内，如同J.Reinick等在Radiology 162(1987)，43-47页中确证，这种EOE13乳剂尚不够稳定，大量制备还很困难，此外，该乳剂还会引起不希望有的副作用，如发热。所以必须对患者用留体药物作预处理。美国专利US-PS4404182公布了罂粟油的碘化脂肪酸乙酯(商品名叫ethiodol)和作为乳化剂的卵磷脂组成的乳剂的制备方法，该乳剂含有30～35%(体积)的直径为2～3μm的脂肪滴，经膜过滤对乳剂进行灭菌，系因它对热不稳定，因而不能在热压器中进行消毒。最后，欧州专利EP-A-0294534叙述了含碘乳剂用作X-射线造影剂。是由一个或多个碘化脂质，例如罂粟油、棉籽油、豆油等的碘化脂肪酸酯，用乳化剂乳化到水相中，这种乳剂的特征是含有0.1-5%(重量)的一种或多种氨基酸、脂肪酸或其盐、和(或)脂溶性维生素和(或)尿素，必要时可含有一种或多种药用油或脂，加入这些是为了改善乳剂的稳定性。此外，该乳剂应含有2.5～65%(体积)的碘化脂质，其颗粒直径在0.5μm以下，这种乳剂非常稳定，可以在热压器中消毒。此外，在欧州专利EP-A-0294534中根据一系列的公开副本，对该技术作了详尽的讨论。在所引证的技术中一方面指出了乳剂的分散相的主要部分的颗粒大小在2-4μm范围时，具有例如对肝和脾脏有良好的X-射线吸收性，固而作为X-射线造影剂，比颗粒明显小的相应的乳剂，例如小于0.75μm的乳剂，更好地满足了作为造影剂的要求，如同E.Grimes等在J.Pharm.Sci.68(1979)52-56页所证明的那样。另一方面，在欧州专利EP-A-0294534的第4栏，第45-47行中指出，为了获得稳定的可加热灭菌的X-射线造影乳剂，被分散的碘化脂肪酸酯的颗粒大小必须小于0.5μm。由于这种技术状况，迄今显然不能制备这样的X-射线造影乳剂它兼有特别稳定的优点因而可在121℃温度下经热压器灭菌和良好的吸收X-射线性能的优点，虽然很久以来迫切地要求能满意地解决这个问题。本专利技术就是基于此，创制了以有机碘化合物为基础的改良的X-射线造影乳剂，患者对这种乳剂有良好耐受性，既对X-射线有非常好的吸收性能，也有优良的乳剂稳定性，所以这种乳剂具有良好的贮存稳定性，并可在120-121℃热压器中进行足够长时间的灭菌。按照本专利技术的内容，一种供胃肠道外使用的、可加热灭菌的水包油型的X-射线造影乳剂满足了这些要求，乳剂的内相是一种或多种合适的油溶性的有机碘化合物，特别是含碘的脂肪酸酯，必要时含有一种或多种高度精制的甘油酯油，一种或多种乳化剂以及必要时加入辅助乳化剂，外相是含有等渗添加剂的蒸馏水，等渗添加剂的特征是含有生理可容的缓冲液，它是由氢氧化钠和一种成多种合适的无机和(或)有机磷酸盐组成。我们意外地发现本专利技术的水包油乳剂由于含有少量的但是确定量的生理可容的缓冲系统，乳剂获得优良的稳定性，因此可以在121℃热压器中灭菌大约15～20分钟。并且根据灭菌过程，通过适当地选择磷酸缓冲液与氢氧化钠的比例和缓冲液的总量，可以得到适宜的平均粒度，而不会对乳剂的结构有明显的不利影响，在充氮气后，具有优良的贮存稳定性。因此，可非常容易地将这种造影乳剂用于胃肠道外给药。同时，本专利技术的X-射线造影乳剂对X-射线具有非常好的吸收性，可用于X-射线诊断，非常有利。在本专利技术的水包油乳剂中，含碘的X-射线造影剂一般是已知的，可以买到，可作为胃肠道外用药的有机碘化合物使用，对器官作X-射线造影时，有非常强的阳性对比度。优选的是含碘的脂肪酸酯，特别是脂肪酸甘油酯，尤以脂肪酸甘油三酯最好，例如碘化罂粟油的脂肪酸乙酯，以商品名Lipiodol UF出售，此外，还有碘化豆油、棉籽油、花生油，碘化鱼油等等，碘化的脂肪酸酯的用量以制好的乳剂计，通常为5-40%(重量)。本专利技术的乳剂必要时也可含有一种或多种非碘化的、高纯的、在胃肠道外营养范围用的甘油酯油，例如豆油，红花油，中等链长的脂肪酸甘油三酯等等。由于加入这些油，可以降低乳剂作为内相的小油珠的密度，因而阻止了油珠的沉积。本专利技术的乳剂还含有一种或多种乳化剂，这类乳化剂作为胃肠道外用药，必须要纯净。这些乳化剂是已知的，可以买到。优选的是自然界存在的乳化剂，特别是卵磷脂，例如大豆卵磷脂。对于本专利技术的目的，特别优选的是蛋卵磷脂。通过已知的特定的精制和精馏方法，可以把卵磷脂中存在的磷脂组分调整成适当的比例。加入的特别优选的蛋卵磷脂中磷脂酰胆碱含量≥75%，脑磷脂含量≤15%。也可以加入大豆卵磷脂的高纯组分。此外，本专利技术的乳剂必要时含有适当的辅助乳化剂，其中特别适宜的是长链脂肪酸例如棕榈酸、油酸或硬脂酸的碱金属盐。本专利技术制成的乳剂中卵磷脂的含量一般是在0.4～35g/l的范围，辅助乳化剂例如脂肪酸的碱金属盐在制成的乳剂中含量一般在0.5-1g/l范围内。本专利技术乳剂的外相含有蒸馏水或注射用高纯度水和等渗物，等渗物的加入是使本专利技术乳剂的外相与人体血液等渗。适宜作等渗物的特别是生理可容性的多醇，如甘油，山梨醇或木糖醇。此处特别优选的是甘油，为使乳剂等渗所必需的等渗物例如甘油加入量，以制成的乳剂计，为25g/l。本专利技术乳剂中提及的加入由适当浓度(例如1N)的氢氧化钠和一种或多种适宜的无机和(或)有机磷酸盐构成的生理可容性缓冲液，可使乳剂具有优良的热和贮存稳定性。含于本专利技术乳剂中的无机磷酸盐优选为磷酸氢二钠。有机磷酸酯盐可考虑生理可容性的有机磷酸酯，这种酯在121℃，15-20分钟的加热过程中基本上不会被破坏。在这种情况下尤以甘油磷酸酯盐可得到良好的结果，如同现今用于商业上可买本文档来自技高网...

【技术保护点】
非胃肠道用药的可加热灭菌的水包油型Ｘ－射线造影乳剂，内相是由一种或多种适当的油溶性的有机碘化物，特别是碘化的脂肪酸酯，必要时加入一种或多种高精炼的甘油酯油珠，和一种或多种乳化剂以及必要时含有辅助乳化剂所组成，外相是含有等渗添加物的蒸馏水，其特征是含有一定量的由氢氧化钠和一种或多种适宜的无机和（或）有机磷酸盐构成的一种生理可容的缓冲液。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：克劳斯萨默梅尔，海因福斯，伯德埃施巴赫，
申请(专利权)人：弗里桑尼斯公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]