含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物、其制备方法及用途。具体而言，本发明专利技术涉及式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，包含其的药物组合物和药盒，其制备方法及其在制备用于预防或治疗由TGFβR1介导的疾病或病症(尤其是癌症，例如肝癌)的药物中的用途。例如肝癌)的药物中的用途。例如肝癌)的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物、其制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及一种含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物，包含其的药物组合物和药盒，其制备方法及其在制备由TGFβR1介导的疾病(尤其是癌症，例如肝癌)的药物中的用途。

技术介绍

[0002]转化生长因子-β(TGF-β)是一种多功能细胞因子，其调节各种细胞应答，例如细胞增殖、分化、迁移和凋亡。TGF-β超家族包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、活化素、抑制素、骨形态发生蛋白等。TGF-β通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶转导信号，即TGFβR1和TGFβR2(ACS Med Chem Lett.2018,9,1117)。
[0003]Smads是细胞内重要的TGF-β信号转导和调节分子，可以将TGF-β信号直接由细胞膜转导至细胞核内，TGF-β/Smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在TGF-β/Smads信号转导中，活化的TGF-β首先与细胞膜表面的TGFβR2结合，形成异源二聚体复合物，TGFβR1识别并结合该二元复合物。活化的TGFβR1进一步磷酸化Smad2/Smad3蛋白，后者再进一步与Smad4结合成异三聚体复合物，这一复合物进入细胞核内与辅助活化/抑制因子协同作用调节靶基因的转录(Nature.2003,425,577)。TGF-β/Smads信号通路任一环节改变，都会导致信号转导通路的异常(PNAS.2019,116,9166)。
[0004]TGF-β信号通路在包括癌症在内的许多疾病中失调，在胃癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌和头颈部癌细胞系和肿瘤组织中TGFβR1蛋白水平显著升高。TGF-β信号通路的活化在肿瘤基质中引专利技术显的病理效应，包括免疫抑制、血管再生和结缔组织增生。此外，TGF-β信号通路能够增强肿瘤细胞的侵袭力，促进上皮细胞向间充质转化以及增强对肿瘤上皮细胞治疗的耐受度(Nat Neurosci.2014,17,943)。
[0005]目前，针对TGF-β信号通路关键靶点TGFβR1抑制剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括WO2002094833A1、WO2009150547A1、WO2017035118A1、WO2018019106A1等。但本领域仍然亟需新的TGFβR1抑制剂，特别是具有高活性、高选择性的TGFβR1抑制剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术通过大量的研究，意外地发现了一种含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物，该类化合物可显著抑制TGFβR1的活性，在TGFβR1和TGFβR2之间具有良好的选择性，同时具有良好的药代动力学性质，其作为TGFβR1抑制剂可用于治疗由TGF-β信号通路的引起增殖性病症及细胞凋亡失调性病症，尤其是TGFβR1介导的疾病如癌症，例如肝癌。
[0007]本专利技术的第一方面涉及式I所示的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，
[0008][0009]其中，
[0010]A选自3-8元杂环烷基和单键；
[0011]Y、Z各自独立地选自碳原子和氮原子；
[0012]R1选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
[0013]R6在每次出现时各自独立地选自氘、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；
[0014]当A环为3-8元杂环烷基时，R2在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(O)
q
R
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-S(O)
q
R
a
、-S(O)
q
NR
b
R
c
、-O-(C
2-6
亚烷基-O)
t-R
a
和-O-C
2-6
亚烷基-NR
b
R
c
，所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
[0015]当A为单键时，为R2、Z和与Z相邻的碳原子共同形成任选地被一个或多个R
10
取代的5-10元杂芳基或C
6-10
芳基；
[0016]R
10
在每次出现时各自独立地选自氘、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；
[0017]R3在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(O)
q
R
a
和-C(O)NR
b
R
c
，所述C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
[0018]R7在每次出现时各自独立地选自氘、卤素、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(O)
q
R
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-S(O)
q
R
a
和-S(O)
q
NR
b
R
c
；
[0019]R4选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；
[0020]R5选自氢、C
1-6
烷基和C
3-8
环烷基；
[0021]R
a
在每次出现时各自独立地选自氢、氘、-C(O)
w
R8、-S(O)
w本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，其中，A选自3-8元杂环烷基和单键；Y、Z各自独立地选自碳原子和氮原子；R1选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R6取代；R6在每次出现时各自独立地选自氘、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；当A为3-8元杂环烷基时，R2在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(O)
q
R
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-S(O)
q
R
a
、-S(O)
q
NR
b
R
c
、-O-(C
2-6
亚烷基-O)
t-R
a
和-O-C
2-6
亚烷基-NR
b
R
c
，所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R7取代；当A为单键时，为R2、Z和与Z相邻的碳原子共同形成任选地被一个或多个R
10
取代的5-10元杂芳基或C
6-10
芳基；R
10
在每次出现时各自独立地选自氘、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；R3在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(O)
q
R
a
和-C(O)NR
b
R
c
，所述C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R7取代；R7在每次出现时各自独立地选自氘、卤素、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(O)
q
R
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-S(O)
q
R
a
和-S(O)
q
NR
b
R
c
；R4选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；R5选自氢、C
1-6
烷基和C
3-8
环烷基；R
a
在每次出现时各自独立地选自氢、氘、-C(O)
w
R8、-S(O)
w
R8、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氘、C
1-6
烷基、卤素、羟基、-NR
d
R
e
、-C(O)
w
R9和-S(O)
w
R9；
R
b
、R
c
在每次出现时各自独立地选自氢、氘、-C(O)
w
R8、-S(O)
w
R8、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基或5-10元杂芳基被任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氘、C
1-6
烷基、卤素、羟基、-NR
d
R
e
、-C(O)
w
R9和-S(O)
w
R9；或者R
b
、R
c
和与其所连接的原子共同形成3-7元环；R8和R9在每次出现时各自独立地选自氢、氨基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基；R
d
、R
e
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；或者R
d
、R
e
和与其所连接的原子共同形成3-7元环；q、w在每次出现时各自独立地选自1和2；t在每次出现时各自独立地选自1、2、3和4；且m、n各自独立地选自0、1、2和3。2.权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，其中，A为3-8元杂环烷基；优选地，A为5-6元杂环烷基；更优选地，A选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。3.权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，其中，R2在每次出现时各自独立地选自氢、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-COOR
a
和-C(O)NR
b
R
c
，所述C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个或多个卤素取代；R
a
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基；R
b
、R
c
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基和-C(O)R8；且R8选自C
1-6
烷基和C
3-8
环烷基；优选地，R2在每次...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寿军，宋帅，刘春池，张毅涛，邓汉文，田强，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：