一种抗肿瘤药冻干粉针的制作及用途制造技术

该冻干粉针能够有效控制肿瘤的术后复发。冻干粉针制剂工艺先进，水煎液体积在各组分体积比为1∶15，温度65℃，加Ca(OH)2至PH＞12条件下静置两小时后，通SO2至PH＝3.0，浓缩至1∶1，用NaOH调至8.0，能有效除去注射剂中微量过敏物质(经高敏别试剂检查呈阴性)，同时有效成分总皂甙含量提高3倍。该处方水剂PH值不稳定，斑蝥素以斑蝥酸形式存在，斑蝥酸对外周血管产生剧烈的刺激性，该冻干粉针能使PH稳定在7.5以上，斑蝥素以钠盐形式形式存在，无刺激性。冻干粉针配方中蟾酥毒基、斑蝥素两种抗癌有效成分在注射剂中不稳定，因此难以保证抗癌疗效一致性，但冻干粉针中各种有效成分均稳定，稳定考察符合药典规定。察符合药典规定。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药冻干粉针的制作及用途


[0001]本专利技术涉及由人参、黄芪、蟾酥、斑蝥组成的冻干粉针剂，合理的制备工艺，该冻干粉针剂能有效控制肿瘤术后复发，对中晚期肝癌、肺癌、乳腺癌等疗效可靠。
具体涉及处方组合，制备工艺。该制剂工艺能有效除去冻干粉针剂中微量热源质(过敏物质)，冻干粉针中各种成份保持良好的稳定性，临床疗效可靠，质量可控，用药安全，能为肿瘤的治疗走出一条新路，一种冻干粉针抗肿瘤治疗药。
技术背景
[0002]六十年代笔者在黑龙江生产建设兵团医院，任新医科主任，新医科收治的多是常规治疗不佳或无效的病人，其中晚期肿瘤病人占多数， 60年代药品极度缺乏，特别是晚期肿瘤病人所需药品抗菌素及止痛药，甚至连阿斯匹林去痛片也短缺，因此只有在中草药上下功夫，多数晚期病人口服中药汤剂十分困难，疗效也不理想，中药充分保留有效成份静脉给药治疗晚期病人，有较好的疗效，特别是对晚期病人的顽固性疼痛。制备中药注射的常规方法是需要大量的乙醇，当时乙醇也是极短缺的物资，笔者研究出了一种以代替乙醇提制中药注射剂的方法，即Ca(HO)
2-H2SO4方法，以此方法制出中药注射在临床使用，以蟾酥、斑蝥、人参、黄芪、藤黄、乌头、莪术等配方，制出的多种中药注射剂，这些中药注射剂对延长病人的生存时间，缓解晚期病人的疼痛，疗效可靠，但该工艺所制出的药液在2个月左右即产生冒烟、沉淀析出，后即改为Ca(OH)
2-SO2方法，澄明度、稳定性均较前方法有显著的好转并制备多种中药注射剂，长年用于临床。解决了当时偏远地区药品极度短缺的困难。并用该制备工艺成功开发出得力生注射，批准为国药准字号肿瘤治疗药。
[0003]笔者从事临床30年，专职药物研究近20年，中药能充分保留有效成份以静脉给药，在多数情况下，可以肯定疗效优于口服，有的甚至出现口服不能达到新的疗效作用，中药注射剂毒性小，即便是毒性药、甚至剧毒药，只要严格控制有效剂量和安全剂量，造成心、肝、肾损害的病例极少，在制剂过程中，有效成份不被大量损失，配方适应合理，对多种疾病的疗效是肯定的。
[0004]目前中药注射剂的研发、发展处于极度困难中，甚至有业内人士希望取缔全成份提取的中草注射剂，因为中药注射剂在临床偶出现极严重的过敏反应事件，尽管是极少，但严重的过敏反应，可出现在静脉滴注的1分钟或10分钟之内，病人心跳、呼吸可同时停止，病人很难获得救治的机会，这种临床用药不安全的事件在许多中药注射剂中都曾有发生，而且有的还是多次发生。笔者对极少数病人对微量过敏物质的超敏感反应，在制备冻干粉针中进行数百次长达10余年的研究，发现引起严重过敏反应的物质是注射剂中存在微量的热原质 (过敏物质)，在研究中我们曾以48种中药配制26种以乙醇提取制作的中药注射剂，进行(过敏物)热原质检查，以药典规定家兔热原检查法，结果全都合格，无一批有热原反应，但以高敏鲎试剂检查有 8批量阳性反应，6批呈弱阳性反应，冻干粉针以原工艺制备14批，其中有2批呈阳性反应，1批呈弱阳性反应，高敏鲎试剂对微量过敏物质的检查灵敏度是家兔的10倍(0.06～0.015Eu/ml)。这些微量热原质对1000例病人可能无过敏者出现，在2000
例病中可能就有一例对微量过敏原极度敏感，产生极严重的过敏反应事件。得力生注射液进入临床后，大量病人使用也偶有出现轻重不一过敏反应，过敏反应也多是出现在首次用药，静脉滴注1～15分内出现，病人出现胸闷、呼吸困难、恶心、呕吐，特别是首次用药稀释浓度高，滴速快，易引起过敏反应(轻度或中度可达15％)，因此说明书也写明首次用药，稀释浓度不应低于1∶10，每分钟不超15滴，半小时后如无不良反应可逐渐增加滴数，但以每分钟不超40滴为宜，过敏反应是一个极严重用药不安全事件，产生过敏反应的病人皮试无阳性反应，为解决得力生的过敏反应，笔者对制备冻干粉针时进行多方面研究试验，最终以不同的PH中产生的沉淀全部滤除，在一定的温度，一定体积中加入Ca(OH)2过滤后，以SO2调PH所制备的浓缩液再以NaOH调PH除去沉淀物。冻干粉针8批以高敏鲎试剂检无一出现阳性反应及弱阳性反应，用更敏感的显色法检查也未发现阳及弱阳性反应，用于临床，以高浓度(1∶5)每分达80滴，病人也无任何过敏反应出现。
[0005]该冻干粉针主要抗癌有效成份脂蟾素、华蟾素、斑蝥素都是毒性药，也是冻干粉针中主要起抗癌作用的成份，有效剂量和毒性剂量非常接近，质量标准制定十分严谨，每日用量5-6支，在临床上既是充分的有效剂量，也是安全剂量。注射液中脂蟾素+华蟾素12～18ug/ml，斑蝥素14～18ug/ml，上下线仅4ug/ml，不是非常熟练的检验人员操作也很难准确测出这一极窄的数据。产生的误差也可会超出这一范围，由于农药大量使用，人工饲养斑蝥中有效成份斑蝥素不但含量下降，其稳定性也显著下降，蟾酥也多是养殖脂蟾素、华蟾素的稳定性也下降。
[0006]因此得力生注射液保持原标准已经不可能，必须开发新剂型，笔者从2001年即开始进行冻干粉针剂型的研究，并在亲朋好友中免费治疗中晚期肿瘤病人、肿瘤术后控制术后复发的临床观察性治疗，在用该冻干粉针剂者，无一例病人出现过敏等不良反应，即便是首次静脉以每分80滴的速度也无任何反应。
[0007]冻干粉进行稳定考察，有效成份可保持两年以上，各种有效成份均在标准范围内(加温考察3个月，室温放置2年)，脂蟾素、华蟾素、斑蝥素均稳定在质量标准范围内。
[0008]实施
[0009]该冻干粉针具体实施方案
[0010]一、制备工艺
[0011]1、取处方量蟾酥粉碎60目，加适宜水搅拌成糊状，加25倍量乙醇浸泡过夜，过滤，用少量乙醇冲洗残渣(残渣置冰箱内残渣
①
)，乙醇液调整，乙醇浓度85％，放置24小时，0.3微孔滤膜过滤，滤液回收乙醇至无乙醇味，置0℃冰箱内(1)。
[0012]2、斑蝥粉碎(60目)，加50倍量丙酮用Hcl调PH3浸泡过夜，过滤(残渣置冰箱内残渣
②
)，滤液回收丙酮，油状残留物以石油醚洗至白色结晶，置冰箱内(2)，石油醚洗液回收石油醚油状物置冰箱内，残渣
③
。
[0013]3、人参+残渣
②③
加65％乙醇回流3次，第一次1.5小时，第二、第三次每次1小时，每次加8倍量65％乙醇，合并提取液，回收乙醇至无乙醇味，置冰箱内；黄芪+残渣
①
加水煎煮2次，每次加水8倍量，每次煮沸1.5小时，合并水煎液加人参乙醇提取物，调正体积 1∶15加温至70～65℃，加氢氧化钙乳至PH＞12搅拌，用棉布过滤，滤液通二氧化硫至沉淀析出(PH大约在7.5～8.0)过滤，滤液通SO2至PH4.5过滤，滤液浓缩至2∶1，用10％NaOH调PH8.5过滤，滤液灌封于500ml盐水瓶内，115℃灭菌30分钟，静放一周，加斑蝥丙酮提取物、蟾酥乙醇
提取物，过滤，115℃灭菌30分钟，静置1周，精滤分装，置低温冰箱预冷至-25～-30℃。迅速转移置冻干箱内，温度达
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种中药注射剂，其特征在于活性成份包括人参500～1000重量份、黄芪1500～3000重量份、斑蝥10～20重量份、蟾酥2～4重量份。2.根据权利要求1所述的中药组合，其特征在于，其活性组分包括人参250份量、黄芪600份量、斑蝥4份量、蟾酥0.8份量。3.一种药物制剂，由权利要求1～2任一项所述中药组合物单独制成，或由权利要求1～2任一项所述中药组合物和药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢子奇，谢邦和，
申请(专利权)人：谢邦和，
类型：发明
国别省市：