一类假白榄烷型二萜关键中间体及其衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一类假白榄烷型二萜关键中间体及衍生物的合成方法。关键中间体的结构式为本发明专利技术的一些实例，可以合成得到具备连续五个手性中心的一类假白榄烷型二萜关键中间体环戊烷片段；该类发散性不对称合成路线简洁高效，相比于从植物中提取的低效率和不确定性，通过该路线可以大量并定向制备目标化合物，具有显著的实用性；本发明专利技术的一些实例，可以大量制备结构多样性的假白榄行二萜类衍生物，对于完善该类结构的构效关系，发现活性更好的先导化合物，发展新一代的基于Pgp抑制剂的抗肿瘤药物具有良好的应用前景。Pgp抑制剂的抗肿瘤药物具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一类假白榄烷型二萜关键中间体及其衍生物的合成方法


[0001]本专利技术属于化合物的合成领域，特别涉及一类假白榄烷型二萜关键中间体及衍生物的合成方法。

技术介绍

[0002]大戟科植物广布于全球，但主产于热带和亚热带地区；在中国，主产地为西南和台湾地区。大戟属(Euphorbia)作为大戟科最大的属，大戟属植物在传统中药里主要用于治疗水肿、偏头痛、结核、除疣等症。研究表明，该属植物主要化学成分为二萜、三萜和黄酮，而以结构多样的二萜为主；目前大约有650个二萜天然产物被分离得，大多都具有显著的生物活性，比如逆转肿瘤多药耐药、抗肿瘤、抗增殖、抗菌、抗炎、抗氧化等。其中一些活性好而副作用小的已经直接用作药物或者作为药物前体进而在临床上使用，例如，巨大戟醇(ingenol) 于2012年被美国FDA批准用作治疗光线性角化病；对树脂胶毒素(resiniferatoxin)的研究目前也正处于临床III期阶段。
[0003]根据结构类型，这些二萜天然产物可以分为多种亚型，如半日花烷型(labdane)、克罗登烷型(clerodane)、松香烷型(abietane)、贝壳杉烷型(kaurane)、假白榄烷型(jatrophane) 等等。其中假白榄烷型大环二萜尤为突出，在众多亚型中占据核心地位，从生源出发，它是其他亚型的母体和基础；从结构上来说，该类二萜具有一个新颖的双环[10.3.0]十五烷基本骨架，含有多个手性中心(2-10个)并伴随有多个连续手性中心和季碳中心，其中构建含多手性中心、高度官能化的环戊烷片段是合成此类分子的重点和难点。
[0004]基于该类天然产物出众的生物活性(已有多篇JMC文章报道假白榄型二萜具有强大的 Pgp抑制活性)、天然来源的稀缺性，加之新颖且富有合成挑战性的化学结构，关于其合成也引起了合成化学家的广泛关注。但由于该类化合物结构复杂，目前只有少数两个结构相对简单的天然产物分子(手性中心2-4个)完成了全合成。
[0005]专利技术人在前期从大戟科植物红雀珊珊中分离得8个全新的假白榄烷型大环二萜，并对部分化合物进行结构修饰获得22个新衍生物，将所得系列二萜进行多药耐药性相关的活性测试，发现了迄今为止活性最强的天然Pgp抑制剂(CN106431925A)。如何通过人工合成的方式得这些化合物，具有非常重要的意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一类假白榄烷型二萜关键中间体及衍生物的合成方法。
[0007]本专利技术所采取的技术方案是：
[0008]本专利技术的第一个方面，提供：
[0009]一类假白榄烷型二萜衍生物关键中间体，其结构式为：
[0010][0011]式中，R1、R2独立为羟基保护基。
[0012]在一些实例中，所述关键中间体的结构式为
[0013]本专利技术的第二个方面，提供：
[0014]一类假白榄烷型二萜衍生物关键中间体的合成方法，所述关键中间体如本专利技术的第一个方面所述，其合成路线如下：
[0015][0016]式中，R1、R2、R3独立为羟基保护基；
[0017]包括如下操作：
[0018]以(S)-(-)-5-羟甲基-2(5H)-呋喃酮为起始原料，对其OH基进行保护，得化合物1；
[0019]对化合物1进行甲基加成和羰基α位氧化反应得化合物2；
[0020]化合物2经羰基还原反应得化合物3；
[0021]化合物3经Wittig反应得化合物4；
[0022]将化合物4靠近烯键的羟基进行保护，得化合物5；
[0023]将化合物5的羟基进行保护，得化合物6；
[0024]脱去化合物6的保护基R3，得化合物7；
[0025]将化合物7的羟基氧化得化合物8；
[0026]化合物8经Alder-ene反应得化合物9；
[0027]化合物9的羟基经氧化反应得化合物10；
[0028]化合物10经Wittig反应得假白榄烷型二萜衍生物关键中间体化合物11。
[0029]在一些实例中，各操作的反应条件独立如下：
[0030]由化合物1合成化合物2的过程中，使用二甲基铜锂试剂与化合物1的有机溶剂溶液反应完全，萃取过滤之后加入冷冻干燥，干燥得到的粗产品溶解于有机溶剂中，加入双三甲基硅氨基锂和MoOPH，反应完全得到化合物2；
[0031]化合物2与二异丁基氢化铝反应得到化合物3；
[0032]乙基三苯基溴化磷与正丁基锂反应完全后，再加入化合物3的有机溶剂溶液，反应纯化得到化合物4；
[0033]化合物7与过量戴斯马丁试剂反应，分离得到化合物8；
[0034]化合物8的溶液升温至180～190℃反应完全，层析分离得到化合物9；
[0035]将二甲基亚砜溶液和草酰氯混合，之后加入化合物9的溶液，反应完全后终止反应，分离得到化合物10；
[0036]在甲氧基甲基三苯基氯化磷溶液中加入双三甲基硅氨基锂，之后加入化合物10的溶液反应，分离纯化得到化合物11。
[0037]在一些实例中，各操作的反应条件独立如下：
[0038]由化合物1合成化合物2的过程中，-20℃-30℃下，使用5-10个当量的二甲基铜锂试剂与化合物1的有机溶液反应完全，萃取过滤之后干燥，干燥得到的粗产品溶解于有机溶剂中，-50℃-60℃下，加入3-5个当量双三甲基硅氨基锂和2-3个当量的MoOPH，反应完全得到化合物2；
[0039]-50℃-78℃下，化合物2与2-3个当量的二异丁基氢化铝反应得到化合物3；
[0040]乙基三苯基溴化磷与正丁基锂反应完全后，0℃-25℃下，再加入化合物3的有机溶剂溶液，反应纯化得到化合物4；
[0041]化合物7与过量戴斯马丁试剂反应，分离得到化合物8；
[0042]化合物8的溶液升温至180～190℃反应完全，柱层析分离得到化合物9；
[0043]-60℃-78℃下，将二甲基亚砜溶液和草酰氯混合，之后加入化合物9的溶液，反应完全后终止反应，分离得到化合物10；
[0044]在甲氧基甲基三苯基氯化磷溶液中加入双三甲基硅氨基锂，0℃-25℃下，加入化合物10 的溶液反应，分离纯化得到化合物11。
[0045]为了更好地脱保护，羟基保护基分别为不同的保护基，以便通过控制脱保护的条件，选择性脱除需要的保护基。在一些实例中，R1、R2、R3独立为TBDPS、TBS、Bz。
[0046]在一些实例中，R1＝TBS、R2＝Bz、R3＝TBDPS。
[0047]本专利技术的第三个方面，提供：
[0048]一类假白榄烷型二萜衍生物的合成方法，包括：
[0049]磷酸酯片段的制备，其路线如下：
[0050][0051]式中，R
11
、R5和R6为独立的羟基保护基；
[0052]包括：
[0053]异丁酸酯和3-甲基-2丁烯醛依次经aldol缩合、羟基脱水、羰基还原、羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类假白榄烷型二萜衍生物关键中间体，其结构式为：式中，R1、R2独立为羟基保护基；优选的，所述关键中间体的结构式为2.一类假白榄烷型二萜衍生物关键中间体的合成方法，所述关键中间体如权利要求1所示，其合成路线如下：式中，R1、R2、R3独立为羟基保护基；包括如下操作：以(S)-(-)-5-羟甲基-2(5H)-呋喃酮为起始原料，对其OH基进行保护，得化合物1；对化合物1进行甲基加成和羰基α位氧化反应得化合物2；化合物2经羰基还原反应得化合物3；化合物3经Wittig反应得化合物4；将化合物4靠近烯键的羟基进行保护，得化合物5；将化合物5的羟基进行保护，得化合物6；脱去化合物6的保护基R3，得化合物7；将化合物7的羟基氧化得化合物8；化合物8经Alder-ene反应得化合物9；化合物9的羟基经氧化反应得化合物10；
化合物10经Wittig反应得假白榄烷型二萜衍生物关键中间体化合物11。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：各操作的反应条件独立如下：由化合物1合成化合物2的过程中，使用二甲基铜锂试剂与化合物1的有机溶剂溶液反应完全，萃取过滤之后加入冷冻干燥，干燥得到的粗产品溶解于有机溶剂中，加入双三甲基硅氨基锂和MoOPH，反应完全得到化合物2；化合物2与二异丁基氢化铝反应得到化合物3；乙基三苯基溴化磷与正丁基锂反应完全后，再加入化合物3的有机溶剂溶液，反应纯化得到化合物4；化合物7与过量戴斯马丁试剂反应，分离得到化合物8；化合物8的溶液升温至180～190℃反应完全，层析分离得到化合物9；将二甲基亚砜溶液和草酰氯混合，之后加入化合物9的溶液，反应完全后终止反应，分离得到化合物10；在甲氧基甲基三苯基氯化磷溶液中加入双三甲基硅氨基锂，之后加入化合物10的溶液反应，分离纯化得到化合物11。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：各操作的反应条件独立如下：由化合物1合成化合物2的过程中，-20℃-30℃下，使用5-10个当量的二甲基铜锂试剂与化合物1的有机溶液反应完全，萃取过滤之后干燥，干燥得到的粗产品溶解于有机溶剂中，-50℃-60℃下，加入3-5个当量双三甲基硅氨基锂和2-3个当量的MoOPH，反应完全得到化合物2；-50℃-78℃下，化合物2与2-3个当量的二异丁基氢化铝反应得到化合物3；乙基三苯基溴化磷与正丁基锂反应完全后，0℃-25℃下，再加入化合物3的有机溶剂溶液，反应纯化得到化合物4；化合物7与过量戴斯马丁试剂反应，分离得到化合物8；化合物8的溶液升温至180～190℃反应完全，柱层析分离得到化合物9；-60℃-78℃下，将二甲基亚砜溶液和草酰氯混合，之后加入化合物9的溶液，反应完全后终止反应，分离得到化合物10；在甲氧基甲基三苯基氯化磷溶液中加入双三甲基硅氨基锂，0℃-25℃下，加入化合物10的溶液反应，分离纯化得到化合物11。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：R1、R2、R3独立为TBDPS、TBS、Bz；特别的，R1＝TBS、R2＝Bz、R3＝TBDPS。6.一类假白榄烷型二萜衍生物的合成方法，包括：磷酸酯片段的制备，其路线如下：
式中，R
11
、R5和R6为独立的羟基保护基；包括：异丁酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹胜，倪富强，李清江，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：