Pd(II)催化的游离羧酸的对映选择性C-H芳基化制造技术

本发明专利技术包括用于对具有β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Pd(II)催化的游离羧酸的对映选择性C-H芳基化
[0001]政府支持声明
[0002]本专利技术是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号GM084019的政府支持下完成的。政府在本专利技术中具有一定的权利。
[0003]相关申请的交叉引用
[0004]本申请要求2018年4月19日提交的美国临时申请序列号62/659,866的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0005]由于在大多数有机分子中广泛存在对称的前手性(prochiral)C(sp3)-H键，因此通过C-H活化的去对称化有潜力成为广泛可用的手性技术。1最近通过弱配位导向基团与手性双齿配体(bidentate ligand)的组合使Pd(II)催化的对映选择性分子间C(sp3)-H活化成为可能。
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这种策略首次通过使用单-N-保护的氨基酸(mono-N-protected amino acid，MPAA)作为手性配体开发α-季环丙烷甲酰胺的N-全氟芳基酰胺导向的对映选择性C-H交叉偶联示出。
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最近，开发了手性双齿喹啉配体以实现无环N-全氟芳基甲酰胺的亚甲基C(sp3)-H键的对映选择性官能化，从而构建β-手性中心，
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而双齿唑啉配体使得能够使N-全氟芳基或甲氧基甲酰胺的偕二甲基(gem-dimethyl)对映选择性C(sp3)-H官能化以用于构建α-手性中心。
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然而，这些反应中的底物需要预先安装的需要在C-H官能化之后去除的导向基团。按照实现无保护基合成的相同概念，6我们开始开发不使用外源导向基团的羧酸的对映选择性C-H活化。
[0006]专利技术概述
[0007]在多个实施方案中，本专利技术涉及用于对具有β-氢原子的羧酸进行立体选择性β-芳基化的方法。例如，本专利技术可提供对具有β-氢原子的环丙烷羧酸的β-碳原子进行立体选择性芳基化的方法，所述环丙烷羧酸具有α-取代基或不具有α-取代基，所述方法包括：在存在催化量的Pd(II)盐、等摩尔当量或更多的基于Ag(I)的Ag(I)盐和等摩尔当量或更多的碱的情况下，在1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇溶剂中，在存在下式的经乙酰基保护的氨乙基胺(cetyl-protected aminoethyl amine，APAA)配体的(R)或(S)单一对映体的情况下，
[0008]使环丙烷羧酸与芳基碘接触，以立体选择性地提供β-芳基-环丙烷羧酸，其中β-芳基-环丙烷羧酸产物的芳基化β-碳原子在不存在α-取代基时相应地具有(R)或(S)单一对映体构型，并且在存在α-取代基时相应地具有(S)或(R)单一对映体构型；所引入的芳基相对于环丙烷羧酸的羧酸基团顺式布置：
[0009][0010]其中Ac是乙酰基，每个R是独立选择的甲基或乙基，或者两个R基团和与其键合的氮原子一起形成4至6元杂环基环；并且其中R1是未经取代或经取代的苄基，或者其中R1是(C
3-C4)-烷基。
[0011]底物环丙烷羧酸可具有式：其中Rα可以是氢(即，在本文中称为α-未取代的环丙烷羧酸)，或者可以是取代基，例如，烷基、芳基、烷芳基或杂芳基等，其任一个可进一步被除羧酸基团之外的有机官能团取代(即，在本文中称为α-取代的环丙烷羧酸)。如果不存在其他取代基，则该前体是非手性的。当进行本专利技术的立体选择性芳基化反应时，获得了式的产物，所引入的芳基相对于羧酸基团顺式且立体选择性地插入，使得当使用的配体具有(S)绝对构型时，带有芳基的来自未经取代的环丙烷羧酸前体的产物的β-碳原子在该手性中心处具有(S)绝对构型；以及带有芳基的来自经取代的环丙烷羧酸前体的产物的β-碳原子在该手性中心处具有(R)绝对构型。
[0012]根据将(R)或(S)的绝对构型分配给手性中心的Cahn-Ingold-Prelog基团优先级规则，由于与β-碳原子键合的基团的优先级变化，将产物β-芳基环丙烷羧酸的绝对构型指定为(S)或(R)在该产物中从未经取代到经取代的情况有所不同。芳基通过Pd-配体-底物络合物引入到β-碳原子上，这在α-未取代和α-取代的前体环丙烷羧酸之间类似，但是α-取代基的存在改变了命名方案从而提供了与α-未取代的反应产物相反的(R)或(S)构型分配。
[0013]在另一些实施方案中，本专利技术可提供对2-邻苯二甲酰亚胺基异丁酸的β-碳原子进行立体选择性芳基化的方法，其包括：在存在催化量的Pd(II)盐、等摩尔当量或更多的基于Ag(I)的Ag(I)盐和等摩尔当量或更多的碱的情况下，在1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(HFIP)溶剂中，在存在下式的经乙酰基保护的氨乙基胺(APAA)配体的(R)或(S)单一对映体的情况下，使2-邻苯二甲酰亚胺基异丁酸与芳基碘接触，以立体选择性地提供β-芳基-2-邻苯二甲酰亚胺基异丁酸，其中β-芳基-2-邻苯二甲酰亚胺基异丁酸产物相应地具有(R)或(S)单一对映体构型：
[0014][0015]其中Ac是乙酰基，每个R是独立选择的甲基或乙基，或者两个R基团和与其键合的氮原子一起形成4至6元杂环基环；并且其中R1是未经取代或经取代的苄基，或者其中R1是(C
3-C4)-烷基。
[0016]在实施本专利技术的方法中，APAA配体可具有式：Pd(II)盐可以是Pd(OAc)2；碳酸盐碱可以是Na2CO3，或者Ag(I)盐可以是Ag2CO3，或者二者兼备。
[0017]例如，Pd(II)盐可以以约10摩尔％存在，配体可以以约20摩尔％存在，或者二者兼备。反应可在HFIP中，例如在约80℃下进行。
[0018]专利技术详述
[0019]尽管最近使用吡啶/喹啉和MPAA配体取得了进展，但在不安装外部导向基团的情况下进行羧酸的C(sp3)-H键的定向官能化仍然是重大挑战。7这些困难在开发对映选择性C-H活化反应时上升。首先，由于羧基的弱导向能力，游离羧酸的C(sp3)-H活化反应具有低的反应性。其次，金属-羧酸络合物的构象比金属-酰胺导向基团络合物的构象更灵活，这可引起立体控制的问题。事实上，我们先前开发的双齿经乙酰基保护氨基乙基喹啉配体在单特殊底物经邻苯二甲酰基保护的1-氨基环丙烷羧酸的情况下仅具有有限的成功。
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因此，我们开始开发可对游离羧酸实现更有效的对映选择性控制的新的配体类型。在本文中，我们报道了能够对广泛多种环丙烷羧酸以及2-氨基异丁酸进行对映选择性C-H芳基化的乙二胺衍生手性配体的开发。
[0020]手性环丙烷的不对称合成的开发8因为其在生物活性天然产物和药物中的普遍性而持续受到关注。9因此，我们选择了环丙烷羧酸作为模型底物用于我们的配体开发。值得注意的是，我们先前的环丙烷甲酰胺与Ar-Bpin的对映选择性C-H偶联需要存在α-季碳中心。
2a，10
[0021]基于我们先前的手性双齿MPAA、喹啉和唑啉配体，经乙酰基保护的氨基(NHAc)是手性配体的用于促进C-H切割的特有部分。因此本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.对具有β-氢原子的环丙烷羧酸的β-碳原子进行立体选择性芳基化的方法，所述环丙烷羧酸具有α-取代基或不具有α-取代基，所述方法包括：在存在催化量的Pd(II)盐、等摩尔当量或更多的基于Ag(I)的Ag(I)盐和等摩尔当量或更多的碱的情况下，在1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇溶剂中，在存在下式的经乙酰基保护的氨乙基胺(APAA)配体的(R)或(S)单一对映体的情况下，使所述环丙烷羧酸与芳基碘接触，以立体选择性地提供β-芳基-环丙烷羧酸，其中所述β-芳基-环丙烷羧酸产物的芳基化β-碳原子在不存在α-取代基时相应地具有(R)或(S)单一对映体构型，并且在存在α-取代基时相应地具有(S)或(R)单一对映体构型；所引入的芳基相对于所述环丙烷羧酸的羧酸基团顺式布置：其中Ac是乙酰基，每个R是独立选择的甲基或乙基，或者两个R基团和与其键合的氮原子一起形成4至6元杂环基环；并且其中R1是未经取代或经取代的苄基，或者其中R1是(C
3-C4)-烷基。2.权利要求1所述的方法，其中所述APAA配体具有下式：3.权利要求1所述的方法，其中所述Pd(II)盐是Pd(OAc)2。4.权利要求1所述的方法，其中碳酸盐碱是Na2CO3，或者其中所述Ag(I)盐是Ag2CO3，或者二者兼备。5.权利要求1所述的方法，其中所述Pd(II)...

【专利技术属性】
技术研发人员：余金权，申鹏翔，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，
类型：发明
国别省市：