含有一种曲马多成分和一种非甾体抗炎药物的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含有一种曲马多成分和一种非甾体抗炎药物的组合物及其使用。在药理学上该组合物对治疗疼痛和咳嗽疾病是有用的。该组合物也可以减小鸦片样副作用如滥用责任、耐受性、便秘和呼吸抑制。更进一步，当该组合物的组分在一定比例范围时，该组合物的药理作用是超叠加的（协同的）。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
美国专利第3，652，589号公开了一类镇痛的在环烷基环上具有碱性氨基基团的环烷醇取代苯酚酯。化合物(1R，2R或1S，2S)-2--1-(3-甲氧苯基)环己醇，通常称为曲马多(tramadol)，在该专利中作了具体说明。在Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，114，(1978)中发表了一系列关于曲马多的药理、毒理和临床研究的文章。Driessen等(Arch.Pharmacol.，341，R104(1990))公开了曲马多通过既不是完全类鸦片也不是非类鸦片样物质的机理产生其镇痛作用。第Ⅵ次关于疼痛国际会议(1990年4月1-6日)的摘要公布了盐酸曲马多是一种口服有效的纯兴奋式鸦片样镇痛药。然而，临床经验表明曲马多不产生鸦片样物质兴奋的许多典型的副作用，如，呼吸抑制(W.Vogel et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，183(1978))，便秘(I.Arend et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，199(1978))，耐受性(L.Flohe et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，218(1978))，以及滥用责任(T.Yangita，Arzneim.Forsch.(Drug Res.，28(1)，158(1978))。当经快速静脉注射给予50mg剂量时，曲马多可产生一定的曲马多所独具的包括发热和出汗的副作用。尽管有这些副作用，曲马多的非鸦片样和鸦片样活性的结合使曲马多成为一种很独特的药物。曲马多当前正由Grunenthal GMBH注册用作镇痛药。许多年来，鸦片样物质被用作镇痛药来治疗剧痛。然而，他们产生不希望有的副作用并因此而不能被重复或高剂量给药。这些副作用的问题在文献得到充分地记载。如见，J.Jaffe的“Goodman and Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics”，第8版;Gilman等;Pergamon Press，New York，1990;第22章;第522-573页中报道了吗啡及其同族物，如可待因，二氢可待因酮及羟二氢可待因酮是表现例如呼吸抑制、便秘、耐受性及滥用责任副作用的鸦片样兴奋式镇痛药。作为鸦片样物质的替代物，非鸦片样物质如朴热息痛、阿司匹林及异丁苯丙酸被用作镇痛药。异丁苯丙酸，阿司匹林类，没有鸦片样镇痛药的耐受性、成瘾性及毒性。然而，异丁苯丙酸、阿司匹林及其它非甾体抗炎药物(通称为NSAID)仅对中等程度的缓慢疼痛才有用，而鸦片样镇痛药对较强度的缓慢疼痛却有用，见Woodbury，D.和Fingl，E的“The Phamacological Basis of Therapeutics”，第5版;Goodman，L.和Gilman，A.，第15章(1975)。为减小鸦片样副作用问题，已将鸦片样物质同其它包括非鸦片样镇痛剂的药物进行组合，使得其较低量的鸦片样物质必定产生一个相当的止痛度。也具有产生一种协同镇痛作用的优点的某些这样的组合产物已被提出专利保护，例如，A.Takemori(Annals New York Acad.Sci.，281，262(1976))公开了包括鸦片样镇痛药与显示出各种效果的非镇痛药物组合的组合物，如，亚叠加作用(抑制)、叠加作用或超叠加作用。R.Taber等(J.Pharm.Expt.Thera.，169(1)，29(1969))公开了吗啡和美沙酮(另一种鸦片样镇痛药)的组合物显示出一种叠加作用。美国专利第4，571，400公开了二氢可待因(一种鸦片样镇痛药)和异丁苯丙酸(一种非鸦片样镇痛药)的组合物，当组分在一定比例内时，产生超叠加作用。还有美国专利第4，587，252和4，569，937号公开了其它异丁苯丙酸鸦片样物质的组合物。A.Pircio等(Arch.lnt.Pharmacodyn.，235，116(1978))报道了一种1∶125的环丁甲二羟吗南(另外一种鸦片样镇痛药)和朴热息痛(一种非鸦片样镇痛药)混合物具有超叠加镇痛效果，而1∶10的混合物却不显示任何统计学上显著的超叠加镇痛效果。非鸦片样镇痛药的组合物也已被制备用来避免与鸦片样物质有关的副作用，而且注射到这些组合物具有各组分需要较少而产生超叠加效果的好处。G.Stacher等(Int.J.Clin.Pharmacol.Biopharmacy，17，250(1979))报道了非鸦片样镇痛药的组合物如，甲苯酰吡咯乙酸(另一种NSAID)和扑热息痛可以显著地减少产生镇痛效果所要求的甲苯酰吡咯乙酸的量。另外，美国专利第4，260，629号公开了一种口服给药的扑热息痛和zomepirac(一种非鸦片样镇痛药)组合物，在特定的重量比例范围内对哺乳动物疼痛产生一种缓解超叠加的效果。此外，美国专利第4，132，788号公开了5-芳酰基-1-(低级)烷基吡咯-2-乙酸衍生物(非鸦片样镇痛药)当与扑热息痛或阿司匹林组合时显示出超叠加的抗关节炎的活性。然而，已有告诫不能大量的或过分长期地进行非鸦片样镇痛混合物的日常消耗和单一非鸦片样镇痛药物的消耗。(见，D.Woodbury和E.Fingl第349页)。另外，异丁苯丙酸、阿司匹林和一些其它NSAIDs特别是如果反复使用可引起胃肠道副作用。见如，M.J.S.Langman，Am.J.Med.84(Suppl.2A)15-19，1988;P.A.lnsel的“The Pharmacological Basis of Therapeutics”第8版;Gilman，A.G.等，第26章，664-668页，1990。然而，现有技术未描述曲马多(一种非典型的鸦片样镇痛药)能够或应与另一个镇痛药结合来减少各种副作用或来生产出显示出超叠加镇痛效果的含有一种曲马多成分和另一种镇痛药物的组合物。现在已经发现，包括各种按下文定义的曲马多成分与非甾体抗炎药(下文NSAID)相结合能产生镇痛作用。该组合物使用均比应需要的量较少量的曲马多成分和NAID便产生与二者单独使用相同的镇痛作用。通过使用较少量的两个药物，各自相关的副作用在数量上和级别上均被减少。出人意外的，当以一定比例结合时，含有曲马多成分和一种或多种NSAID的组合物，显示出协同的镇痛效果。特别优选的组合物是那些含有一种曲马多成分和异丁苯丙酸的组合物。按本专利技术的组合物也可用于治疗咳嗽。附图说明图1是一个量效曲线(isobologram)，它表示盐酸曲马多和异丁苯丙酸组合物对小鼠由乙酰胆碱诱导收腹的镇痛效果。本专利技术一般是指含有一种曲马多成分和一种NSAID的组合物。该曲马多成分是(1R，2R或1S，2S)-2--1-[3-甲氧基苯基)-环己醇(曲马多)、其N-氧化衍生物(“曲马多N-氧化物”)和其O-脱甲基衍生物(“O-脱甲基曲马多”)或者它们的混合物中的任一种。也包括单一的立体异构体、立体异构体的混合物，包括外消旋物、药用的铵盐，如曲马多成分的盐酸盐、溶剂化物和多晶型物。曲马多通常可从Grunenthal处购得或可通过美国专利第本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有一种曲马多成分和一种非甾体抗炎药物的药用组合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RB拉发，
申请(专利权)人：麦克尼拉布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]