雷公藤红素在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用制造技术

本申请涉及一种雷公藤红素在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用。复杂难治性抑郁是一种难治性慢性精神障碍，至今缺乏安全有效的临床干预手段。雷公藤红素具有毒性低、安全性高的特点，本申请首次公开雷公藤红素具有治疗诸如神经病理性疼痛、代谢综合征等重大慢性疾病所并发的复杂性抑郁的、确切而显著的疗效。效。

【技术实现步骤摘要】
雷公藤红素在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用


[0001]本申请涉及一种雷公藤红素的新制药用途，特别是在制备治疗复杂难治性抑郁药物中的制药用途。

技术介绍

[0002]抑郁症是一种涉及遗传、环境、心理、生理等诸多复杂因素的难治性精神疾病。目前，抑郁症正困扰着全球约3.22亿的人口。在我国，抑郁症的患病率约为4.2％，并作为神经病理性疼痛、代谢综合症(包括糖尿病)、心脑血管疾病、癌症等重大疾病的常见并发症或危险因素，严重影响国民身心健康，是我国致残、致贫的重大精神疾病。一线抗抑郁药的设计，主要瞄准抑郁病理中起到关键作用的五羟色胺、乙酰胆碱等神经递质的再摄取及受体的活性等。但现实中，由于病因、病程复杂，单纯性抑郁的治疗本身就面临着药不对症、不良反应严重、复燃率高等诸多瓶颈问题。
[0003]进一步地，在神经病理性疼痛、代谢综合症患者中，抑郁与这些器质性疾病之间有着更复杂的恶性循环。抑郁与上述器质性疾病共同发生、相互影响、病理复杂化、病程延续化(常规足量足疗程治疗不应答)直至最终形成复杂难治性抑郁。此时，瞄准经典抑郁病理靶点设计的传统药物，或因具有加重器质性疾病的风险、或与复杂性抑郁的病理机制不相符，而陷入药物失效而副反应增高的风险。同时，诸如代谢综合症、神经病理性疼痛等慢性难治性疾病的患者，本身就具有血压、血糖、心脑血管疾病风险等诸多用药禁忌，使得对于抗抑郁药的选择更为局限、停药风险更为严峻。
[0004]神经病理性疼痛是一种涉及痛觉感知及认知的、严重危害患者身心健康的慢性难治性疼痛。流行病学研究显示，约50％的神经病理性疼痛患者长期忍受着抑郁、焦虑及睡眠障碍的困扰。现代病理学研究也显示，抑郁、认知障碍及疼痛的形成具有相同的解剖及分子基础，抑郁是神经病理性疼痛的内在核心症状，需要有效的治疗。而现有一线镇痛药物及抗抑郁药在神经病理性疼痛患者中的药效非常局限，同时因严重药物副反应的影响，约50％的患者面临着无药可医的困境。
[0005]肥胖是代谢综合症最主要的危险因素及贯穿疾病发展始终的核心症状。同时，中、西医研究均显示，肥胖与抑郁密切相关。过度肥胖症和糖尿病常与空间认知障碍、情感障碍性疾病如抑郁及焦虑、血管性痴呆等精神神经疾病合并发生。肥胖本身就是抑郁的危险因素，而抑郁症患者罹患肥胖及代谢综合症的比例远高于常人。更进一步地，肥胖-抑郁的共病导致临床用药的困境。临床治疗抑郁、肥胖的首要目的及原则是缓解症状、预防或控制并发症、改善生活质量。而在代谢综合症-抑郁共病的患者中，肥胖与抑郁的治疗面临着相互对立的处境，现有抑郁及肥胖治疗的副作用集中体现在对伴随症状的加重，这违背了治疗的目的及原则。一项针对抗抑郁药不良效果的研究显示，抑郁药的使用具有加重患者肥胖程度或肥胖症患病风险的效果。相类似地，肥胖本身被证明对抗抑郁药的药效具有抑制作用，而多类肥胖治疗药物也因为增加抑郁风险被迫退市或被FDA警告谨慎使用。2008年上市的减肥类制剂-内大麻素1型受体拮抗剂Rimonabant具有良好的减肥、增加胰岛素敏感性及
改善脂质代谢紊乱的效果，但上市后不久，就因有增加抑郁、焦虑和自杀倾向的副作用迫退出市场。而多巴胺D1/D5受体拮抗剂Ecopipam也因增加抑郁自杀风险被迫停止临床研发。而抗抑郁一线药物中，增加体重也是严重的副反应之一。选择性五羟色胺重摄取抑制剂和三环类抗抑郁药物的长期使用可以明显增加体重，同时伴随患II型糖尿病的风险加倍。最近的数据显示，即使对减肥最为有效的手术疗法也会增加自杀的风险。
[0006]综上所述，当抑郁与诸如慢性疼痛、代谢综合症等慢性疾病共同发生、相互影响、病理复杂化、并称延续化直至最终形成复杂难治性抑郁时，现有治疗方案被证明难以达到预期效果。而根据共病的实际需求及问题，是新药的研发目标。
[0007]雷公藤红素(Celastrol，Cel)是从中药雷公藤中分离的有效成分，具有抗炎、免疫抑制及抗肿瘤活性，被广泛应用于类风湿关节炎的治疗。越来越多的研究显示，在阿尔兹海默症及糖尿病所诱发的视神经退行性疾病中，雷公藤红素具有效缓解神经免疫、缓解氧化应激，以保护脑、视神经元的效果。但是，尚无雷公藤红素在诸如中枢性疼痛中具有镇痛效果的报道。2015年，Umut Ozcan团队对1000余种内质网调控药物进行筛选，发现雷公藤红素具有显著的抑制摄食欲望、减重及降低代谢综合症核心指标的作用，而下丘脑的白介素1受体1(Interleukin 1 receptor,type 1,IL1R1)证明是其缓解瘦素抵抗的关键靶点。然而，上述研究均是从神经免疫的角度，对雷公藤红素的中枢作用进行阐述。尚无研究显示雷公藤具有调控中枢神经递质、改善神经元兴奋性及可塑性、改善脑核团功能性网络等抑郁核心病机的报告，更无雷公藤红素在情绪改善作用中的报道。
[0008]CN101311187A提及雷公藤红素长链醇酯在抑郁症中的应用。然而该申请的实施例仅记载了雷公藤红素长链醇酯抑制肿瘤细胞的相关实验。而对雷公藤红素长链醇酯治疗抑郁的推论仅建立于雷公藤红素所公知的抗炎免疫特性上，并做出了雷公藤红素长链醇酯对诸多神经免疫相关的疾病均有效的不切合实际的推论，将雷公藤红素列为“百病齐治”的神药。然而，抑郁，尤其是并发性抑郁具有尤为复杂的病理机制。虽然大量研究揭示了神经免疫在抑郁中的重要作用，但是对抑郁相关的神经免疫异常的描述，限定在特定模型、动物种属中的特定脑神经核团、病理阶段、脑免疫细胞类型、炎症因子种类等，研究内容的描述均十分谨慎且确切。目前，对于雷公藤红素的研究尚处于起步阶段，未有研究显示雷公藤红素进入脑的组织分布、时间点、细胞类型、暴露剂量等药代动力学特征满足“干预脑神经免疫以缓解抑郁”的低线要求，甚至有雷公藤红素提高下丘脑IL1R1水平等相矛盾的报道。而对于抑郁的治疗，最公认的证据是药物对脑内特定核团内五羟色胺等神经递质的调控、对脑功能性神经网络投射的改善。而目前，尚无任何雷公藤红素改善上述抑郁经典病理改变的报道。因此，业内人员基于现有雷公藤红素有限的抗炎免疫特征，无法预期并确认其对抑郁的干预效果。
[0009]CN107115346A公开了雷公藤红素对二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV,DDP-IV)的抑制作用，并将此列为DDP-IV干预糖尿病及肥胖的重要证据，并进一步推论其在包括精神分裂症、焦虑症及双向抑郁中的药效。但是，现有对临床患者及动物的研究均显示，DDP-IV表达量及活性的降低，与焦虑-抑郁，而非抗抑郁具有相关性。在焦虑-抑郁的动物模型中，对DDP-IV表达量的下调甚至作为模型构建的常规手段。因此，基于雷公藤红素抑制DDP-IV活性的事实，业内人员无法做出其有助于缓解双向抑郁的推论。
[0010]雷公藤红素C(6)衍生化研究及组织蛋白酶B活化的新型支链连接体研究，唐开勇，
《华东师范大学》，公开了多种雷公藤红素的前药，其以母核为结构母核，在体内以雷公藤红素为活性形式，如NST001或NST001A。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的是提供雷公藤红本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用，其特征在于，所述化合物为：A)：雷公藤红素，B)：雷公藤红素的前药，或C)：A)或B)药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用，其特征在于，所述的前药为NST001或NST001A。3.如权利要求1所述的化合物在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸反应而获得的盐。4.一种生产原料在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用，其特征在于，所述生产原料为雷公藤红素的生产原料，优选为雷公藤红素的原料药、中草药药材、生物合成载体或其组合，进一步优选为中药雷公藤。5.一种组合物在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱春燕，杨俊，吴红艳，林娜，
申请(专利权)人：中国中医科学院中药研究所，
类型：发明
国别省市：