多阶段结合的避孕药包的制备方法技术

这里披露了一避孕方案并使用该方案的方法，该避孕方案包括２４个连续的日剂量单位，并分为三个阶段及无药丸的第四阶段，第四阶段也可是含相当于２５－３５μｇ去氧孕激素的四个剂量单位，有关该避孕方案的详细说明见本说明书。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及口服避孕制剂，更具体讲，涉及的是低雌激素的口服避孕方案。由于用药丸控制生育方案已有记载，因此人们已设想在该方案中用更低的总甾体剂量，同时在所提供的避孕中保持该方案的安全性。例如，Ortho Pharm Corp的美国专利4，628，051披露了一三阶段口服避孕药，其要被服用21天，其含雌激素和孕激素，其具有低的每月总甾体剂量，并且各阶段的雌激素量相同，在第一阶段中，每天服用含0.02-0.05mg乙炔雌二醇(“EE”)和0.065-0.75mg炔诺酮(“NE”)的5-8片片剂;在第二阶段中，服用含相同剂量EE和0.25-1mgNE的7-11片片剂;在第三阶段中，服用含相同剂量EE和0.35-2mgNE的3-7片片剂。而对一适当的避孕规范讲，如有7天没服药丸，则可导致卵泡的发展并因此而怀孕。另外，优选所述规范的使用者所服用的EE量为0.735mg，这对一些人来讲是一太大的剂量。类似的避孕规范也可见Ortho Pharm Corp的美国专利4，616，006，4，544，554和4，530，839。Hesslinger的德国专利申请3，341，638披露了另一种三阶段避孕方案，其中避孕药丸要服21天。该规范的第一阶段含6粒药丸，每粒含30μgEE和0.75mg3-脱氧炔诺酮;第二阶段含5粒药丸，每粒含40μgEE和1.0mg3-脱氧炔诺酮;第三阶段含11粒药丸，每粒含30μgEE和1.5mg3-脱氧炔诺酮。这导致每个循环中总雌激素剂量为710μgEE。另一个三阶段避孕方案中降低雌激素水平的设想见Schering AG的比利时专利823，689中。在该避孕方案中共服用21粒药丸，第一阶段服4-6粒药丸，每粒含第一剂量雌激素(例如，30μgEE)和第一剂量孕激素(例如50μgD-18-甲炔诺酮);第二阶段含4-6粒药丸，每粒含1-2倍于第一阶段的雌激素剂量和1-0.5倍于第一阶段的孕激素剂量;第三阶段含9-11粒药丸，每粒含相同或少于第一阶段的雌激素量和最多三倍于第一阶段的孕激素量。非常相似方案还可见于Schering AG的DE3，347，125中。Schering AG的另一专利申请(DT2，645，307)披露了28天，分三阶段治疗更年期疾病的治疗方法。在女性中建立的28-32天为一循环的甾体方案披露于U pjohn的美国专利3，639，600中，其中在治疗周期中服用了2.550mgEE。CF & Co。AG的DT2，431，704披露了三阶段避孕药，其中在第一阶段，服用低剂量的雌激素(例如0.030mgEE)和孕激素(例如1。00mg炔诺酮乙酸酯)6-8天;在第二阶段，服用稍微增加剂量(＜2倍)的雌激素和稍微增加的孕激素(＜1.5倍)6-8天;在第三阶段，服用的雌激素不高于第二阶段的，增加孕激素剂量(＜第一阶段的3倍)，服用6-8天。但不管如何变化，在该具体方案中，仍服用了630μgEE。Warner Lambert Co.的南非专利8509-892-A披露了3或4阶段口服避孕药方案，其具有相对高量的炔诺酮乙酸酯(即0.5-1.5mg)和相对低量的EE(10-50μg)或其它雌激素物质。四阶段方案要需23-34天，这包括无活性阶段。美国人Home Proels的欧洲专利申请253，607披露了单阶段避孕制剂，其含23-25剂量单位，每单位含0.008-0.030mgEE和0.025-0.100mg去氧孕烯，其需服用23-25天，优选24天，顺后有2-5天不服药丸。将连续口服避孕药中的雌激素降低到最小水平的另一设想披露于Unisearch Ltd的荷兰专利申请6911920中。该专利申请记载了一含至少28粒药丸的药包，其中25-27粒是活性的。在活性药丸中，17-20粒仅含雌激素(例如乙炔雌二醇)，其余的含雌激素和孕激素。低雌激素药丸含0.050-0.080mg雌激素，而高雌激素药丸含0.07-0.08mg雌激素。合并的药丸含0.07-0.12mg雌激素和0.8-1.4mg孕激素。即使用这种最小雌激素水平的避孕药，至少也要服用1.610mg雌激素，而在优选方案中，服用的是1.950mg。AKZO的欧洲专利申请36，229披露了一种多阶段结合型的连续口服避孕药，其由20-22片片剂组成，每片含孕激素和雌激素。该第一阶段含相对低剂量的孕激素(例如，少于50μg去氧孕烯)，以后的阶段含更多孕激素(例如，在第二和第三阶段中分别为100μg和200μg去氧孕烯)。现需要一种有效的低剂量避孕药使用方案，其有益于多阶段服用(例如，理想的循环控制)，而在无药粒期间仍能防止卵泡的发展。现已发现，通过适当选择，在多阶段避孕方案中可得到低水平的雌激素剂量，该避孕药服用24天，而同时缓慢增加服用的孕激素，从而得到含低剂量雌激素和孕激素的高安全性的避孕方案。因此本专利技术包括多阶段结合的避孕包，其至少包括三个阶段的避孕剂量。这三个阶段是由24天连续口服的日剂量单位组成，即第一阶段具有7-9个不同第一剂量单位，第一剂量单位含孕激素和雌激素，孕激素在日剂量中的活性相当于75-100μg去氧孕烯，雌激素在日剂量中的活性相当于25μg乙炔雌二醇;第二阶段有7-9个第二剂量单位，每个第二剂量单位含孕激素和雌激素，孕激素的日剂量活性相当于100-125μg去氧孕烯，雌激素的日剂量活性相当于20μg乙炔雌二醇;第三阶段有7-9个第三剂量单位，每个第三剂量单位含孕激素和雌激素，孕激素在日剂量中的活性相当于125-150μg去氧孕烯，雌激素在日剂量中的活性相当于20μg乙炔雌二醇。该避孕包含28个日剂量单位(即包括第四阶段)，其中第四阶段的日剂量单位不含避孕甾体(例如是“空白”或安慰剂或铁剂)。或者也可利用四天“无药丸”期，或者第四阶段也可是四个日剂量单位，日剂量单位含孕激素，孕激素在日剂量中的活性相当于25-35μg去氧孕烯。本专利技术也包括避孕产品(即控制生育药包，其含剂量单位的避孕方案)，和制备该产品的方法。优选用于本专利技术的孕激素包括3-酮去氧孕烯(“etonogestrel”)，去氧孕烯，左旋18-甲基炔诺酮，18-甲基炔诺酮，孕二烯酮和具有类似孕激素活性的其它化合物。特别优选的是3-酮去氧孕烯和去氧孕烯，从大概上讲，左旋18-甲基炔诺酮，去氧孕烯和3-酮去氧孕烯在孕激素活性上基本是等效力的。孕二烯酮的效力约是这些化合物的1.5倍。18-甲基炔诺酮的效力约是左旋18-甲基炔诺酮的0.5倍。优选的孕激素包括17β-雌二醇和乙炔雌二醇。美雌醇和17-α-乙炔雌二醇3-甲基醚也是有用的雌激素。1mg17β-雌二醇在雌激素活性上大约相当于0.015mg乙炔雌二醇和0.030mg美雌醇。雌激素和孕激素(“避孕甾体”)，或它们二者，被加入到口服单位剂量中。术语“剂量单位”一般指适用于人体或动物的单元剂量的物理分散单位，每单位含经计算能产生所要作用的预测量活性物质(例如，雌激素或孕激素)。制备这些剂量单位的方法和组合物对本领域技术人员讲是已知的。例如，制备含活性成份的片剂和丸剂的方法和组合物见标准参考文献，Chase等人，Remington′s Pharmaceutical Sc本文档来自技高网...

【技术保护点】
多阶段结合的避孕药包，其包括三个阶段，所述三个阶段是由２４个连续日剂量单位组成，其中：第一阶段包括７－９个分开的第一剂量单位，该第一剂量单位含孕激素和雌激素，孕激素活性剂量相当于７５－１００μｇ去氧孕烯，雌激素活性剂量相当于２５μｇ乙炔 雌二醇；第二阶段包括７－９个第二剂量单位，每个第二剂量单位含孕激素和雌激素，孕激素活性剂量相当于１００－１２５μｇ去氧孕烯，雌激素活性剂量相当于２０μｇ乙炔雌二醇；和第三阶段包括７－９个第三剂量单位，每个第三剂量单位含孕激素和雌激素，孕 激素活性剂量相当于１２５－１５０μｇ去氧孕烯，雌激素活性剂量相当于２０μｇ乙炔雌二醇。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：恩基尔泊特W贝尔金科，
申请(专利权)人：阿克佐公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]