裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途制造技术

本发明专利技术公开了一种裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途，所述药物用途是指以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐药性革兰氏阴性菌感染的药物或药物组合物。本发明专利技术的研究结果显示：裂环桉烷型倍半萜内酯A对耐药性革兰氏阴性菌引起的感染疾病具有显著治疗活性，尤其体内实验证实，裂环桉烷型倍半萜内酯A对抗革兰氏阴性菌感染的抗生素药物能产生出乎意料的协同增效作用，能组合使用制备治疗由耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染引起的败血症的药物或药物组合物，药用前景显著。药用前景显著。

【技术实现步骤摘要】
裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途


[0001]本专利技术是涉及裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途，属于医药


技术介绍

[0002]细菌耐药性特别是革兰氏阴性菌的耐药性已成为危害人类健康的重大威胁，目前临床上极度缺乏安全有效的治疗耐药革兰氏阴性菌感染的药物，全球范围内处于临床研究的候选药物更是寥寥无几。由于新药物的贫乏，细菌的进化已经超过了我们能有效应对的能力。随着耐药性革兰氏阴性菌感染的发病率不断上升，导致了使用广谱抗生素的恶性循环，因为抗生素本身是耐药性产生的驱动力，且阴性菌耐药机制远比阳性菌复杂多变，从而导致治疗选择的更加有限，使得研发高效抗耐药性革兰氏阴性菌药物已成为世界难题，因此研发广谱、强效抗耐药革兰氏阴性菌药物是临床上十分迫切的巨大需求。
[0003]另外，肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是一种机会致病菌，是导致社区获得性感染和院内感染的常见病原菌之一，已呈现全球性流行趋势。碳青酶烯类抗生素往往是控制KP感染时最后选择的药物。然而，近年来随着碳青酶烯类抗生素的广泛使用，耐碳青酶烯类肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)逐渐出现并广泛流行。CRKP感染控制难度大，病死率高，已成为死亡的独立危险因素(详见Antimicrob Agents Chemother，2008，52(3)：1028-1033.)。
[0004]裂环桉烷型倍半萜内酯A(secoeudesma sesquiterpenes lactones A，SESLA)，其化学结构式为：最早报道于European Journal of Medicinal Chemistry 102(2015)256～265，在该篇文章中只是介绍了该化合物的合成方法和对巨噬细胞的细胞毒性、抗癌活性及对NO的抑制活性，没有报道该化合物的抗菌活性，更没有报道该化合物对耐药性革兰氏阴性菌的抗菌活性。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途。
[0006]本专利技术所述的裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途，是指以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐药性革兰氏阴性菌感染的药物或药物组合物。
[0007]作为优选方案，以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌感染的药物或药物组合物。
[0008]作为进一步优选方案，以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐碳青霉烯类肺炎克雷
伯杆菌感染的药物或药物组合物。
[0009]作为进一步优选方案，以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备治疗由耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染引起的败血症的药物或药物组合物。
[0010]作为优选方案，所述药物或药物组合物中包含有抗革兰氏阴性菌感染的抗生素药物。
[0011]作为进一步优选方案，所述抗生素药物为碳青霉烯类抗生素药物。
[0012]作为进一步优选方案，所述碳青霉烯类抗生素药物为美罗培南。
[0013]另外，本专利技术所述药物或药物组合物中，除了含有主要活性成分之外，还可含有适量的且不影响有效成分的合适的载体、赋形剂或稀释剂，包含但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、金合欢胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钠、白糊精、矿物油、甘露醇、水、乙醇等。
[0014]并且，本专利技术所述药物或药物组合物的剂型不限，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都可以，例如可选自：片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。本专利技术所述药物或药物组合物的使用剂量可以根据患者的条件和体重、疾病严重程度、制剂类型、施用途径和施用时间而变化，但可以由本领域普通技术人员适当选择。
[0015]本专利技术中所述术语的定义如下：
[0016]术语“药学上可接受的盐”是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1,5-萘二磺酸、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸；所述“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
[0017]术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如：烯醇与相应的酮。
[0018]术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，例如：顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。
[0019]术语“前体化合物”是指在体外无活性，但能够在生物体内进行代谢或化学反应转化为本专利技术的活性成分，从而发挥其药理作用的化合物。
[0020]与现有技术相比，本专利技术具有如下显著性有益效果：
[0021]本专利技术的研究结果显示：裂环桉烷型倍半萜内酯A对由加热灭活耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌刺激的不同来源巨噬细胞中的IL-6和TNF-α细胞因子的生成均具有明显抑制作用，IC
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值为1.5～3μmol/L，且抑制作用呈剂量依赖性，说明裂环桉烷型倍半萜内酯A对耐药性革兰氏阴性菌(尤其是耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌，如：肺炎克雷伯杆菌)引起的感染疾病具有显著治疗活性，可望作为活性成分制备抗耐药性革兰氏阴性菌(尤其是耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌，如：肺炎克雷伯杆菌)感染的药物或药物组合物；另外，体内实验证实，
当裂环桉烷型倍半萜内酯A与临床上已对肺炎克雷伯杆菌产生完全耐药性的碳青霉烯类抗生素(如：美罗培南)组合使用时，能明显提高致死剂量耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染导致的败血症小鼠的存活率，说明裂环桉烷型倍半萜内酯A对抗革兰氏阴性菌感染的抗生素药物(尤其是抗革兰氏阴性菌感染的碳青霉烯类抗生素药物)能产生出乎意料的协同增效作用，能组合使用制备治疗由耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染引起的败血症的药物或药物组合物，药用前景显著。
附图说明
[0022]图1a显示了不同浓度的裂环桉烷型倍半萜内酯A(SESLA)对由加热灭活耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌刺激来源于原代腹腔巨噬细胞中IL-6和TNF-α细胞因子的生成抑制作用；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途，其特征在于：以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐药性革兰氏阴性菌感染的药物或药物组合物。2.根据权利要求1所述的药物用途，其特征在于：以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌感染的药物或药物组合物。3.根据权利要求2所述的药物用途，其特征在于：以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑月娟，季光，姜昕，姜昕汝，杨贵珍，刘丹，何伟刚，李甜甜，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：