三唑并-嘧啶化合物和其用途制造技术

本公开涉及靶向腺苷受体(尤其A1和A2，确切地说，A2a)的新型三唑并

【技术实现步骤摘要】
三唑并-嘧啶化合物和其用途
[0001]本申请是申请号为201980006436.2、申请日为2019年9月12日、专利技术名称为“三唑并-嘧啶化合物和其用途”的中国专利技术专利申请的分案申请。原申请为国际申请号为PCT/CN2019/105591的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2018年9月12日、申请号为PCT/CN2018/105220的PCT专利申请的优先权。上述所有申请均通过引用并入本申请。
专利

[0002]本公开涉及靶向腺苷受体(尤其A1和A2，确切地说，A2a)的新型三唑并-嘧啶化合物。本公开还涉及包含所述化合物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物，和所述化合物在治疗腺苷受体(AR)相关疾病，例如如非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)、前列腺癌和乳癌的癌症中的用途。

技术介绍

[0003]腺苷为天然存在的核苷，其通过与一类腺苷受体相互作用来引起多种生理反应。在人类中，腺苷受体基于其生物化学和药理学特性，如配体结合特征、糖基化和功能已分为四种亚型(A1、A2a、A2b和A3)。
[0004]炎症反应帮助从身体消除有害物质，但炎症也是一种能够伤害健康组织的非特异性反应。有多种多样的病原性损害能够引发炎症反应，包括感染、过敏原、自身免疫性刺激、对移植组织的免疫反应、有毒化学物质和毒素、局部缺血/再灌注、缺氧、机械和热外伤以及肿瘤生长。
[0005]据报道，腺苷受体在下调体内炎症方面起非冗余作用，其扮演一个生理性的“制动开关(STOP)”(终止机制)通过限制免疫反应而在不同疾病的发病过程中保护正常组织避免过度免疫损伤。显示如A2a、A2b和A3的腺苷受体在炎症过程中下调免疫反应，并保护组织避免免疫损伤。抑制经由腺苷受体的信号传递可用于加强并延长免疫反应。腺苷抑制经由A2a腺苷受体起作用的长期炎症(Ohta等人,Nature(自然)2001；414:916-920)。A2b腺苷受体与调节细胞生长有关(参见：作为治疗剂的腺苷A2b受体(Adenosine A2b Receptors as Therapeutic Targets),药物开发研究(Drug Dev Res)45:198；Feoktistov等人,药理科学趋势(Trends Pharmacol Sci)19:148-153)。
[0006]因此，需要靶向腺苷受体的化合物作为药理学工具，并且其作为用于治疗腺苷受体相关疾病，如癌症(例如，NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌)、帕金森病、癫痫、脑缺血和中风、抑郁症、认知障碍、HIV、ADA-SCID、AHF和慢性心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘的药物受到高度关注。

技术实现思路

[0007]在一个方面，本公开提供一种由式(I)表示的化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，其中X、环A、Z、Y、R1和m如本文中所定义。
[0010]在一个方面，本公开提供一种由式(Ia)表示的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、环Q、W、R1、R2、R3、m、n和i如本文中所定义。
[0013]在一个方面，本公开提供一种由式(Ib)表示的化合物：
[0014][0015][0016]或其药学上可接受的盐，其中W、R1、R2、R3、n和i如本文中所定义。
[0017]在另一方面，本公开还涉及包含所述化合物中的一种或多种或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，和所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗腺苷受体(AR)相关疾病，例如如NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌的癌症中的用途。
具体实施方式
[0018]在一个方面，本公开提供式(I)化合物：
[0019][0020]或其药学上可接受的盐，其中：
[0021]其中，
[0022]X选自氨基、卤素、羟基、氰基、C
1-12
烷氧基、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、C
1-12
烷酰氨基，
[0023]环A为3-12元饱和或不饱和单环或多环杂环基，
[0024]Y为-W-V，其中-W-为键、O、S、-NH-、-C
1-12
亚烷基-、-C
1-12
亚烷基-NH-，V为氢、C
1-12
烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
烷基-OH、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、C
1-12
烷酰氨基、3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经R3单取代或独立地多取代，
[0025]Z选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经R2单取代或独立地多取代，
[0026]每个R1独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
1-12
烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、C
1-12
烷酰氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中所述3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基可任选地经R4单取代或独立地多取代，
[0027]每个R2独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
1-12
烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、C
1-12
烷酰氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中所述3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基可任选地经R5单取代或独立地多取代，
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中，X选自氨基、卤素、羟基、氰基、C
1-12
烷氧基、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、C
1-12
烷酰氨基，环A为3-12元饱和或不饱和单环或多环杂环基，并且其中环A的一个或多个-CH
2-基团可任选地经-C(O)-或-S(O)
a-置换，其中a＝0、1或2，Z选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经R2单取代或独立地多取代，并且其中所述3-12元饱和或不饱和碳环基或所述3-12元饱和或不饱和杂环基的环系统中的一个或多个-CH
2-基团可任选地经-C(O)-或-S(O)
a-置换，其中a＝0、1或2，Y为-W-V，其中W为键、O、S、-NH-、C
1-12
亚烷基、C
1-12
亚烷基-NH-，V为C
1-12
烷基、C
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烷氧基、C
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烷基-OH、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、C
1-12
烷酰氨基、3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经R3单取代或独立地多取代，并且其中所述3-12元饱和或不饱和碳环基或所述3-12元饱和或不饱和杂环基的环系统中的一个或多个-CH
2-基团可任选地经-C(O)-或-S(O)
a-置换，其中a＝0、1或2，每个R1独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
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烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
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烷基-OH、N-(C
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烷基)氨基、N,N-(C
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烷基)2氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、C
1-12
烷酰氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中所述3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基可任选地经R4单取代或独立地多取代，每个R2独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
1-12
烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、C
1-12
烷酰氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中所述3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基可任选地经R5单取代或独立地多取代，每个R3独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
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烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
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烷基)2氨基、N-(C
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烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、C
1-12
烷酰氨基、3-10元饱和或不
饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中所述3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基可任选地经R6单取代或独立地多取代，其中每个R4、R5或R6独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
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烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、C
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烷酰氨基，m为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为氨基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中W为C
1-12
亚烷基或氨基，任选地，C
1-6
亚烷基，任选地，C
1-3
亚烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中V为C
1-12
烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
烷基-OH、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、C
1-12
烷酰氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、5-6元饱和或不饱和碳环基或5-6元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经R3单取代或独立地多取代。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述5-6元饱和或不饱和碳环基或5-6元饱和或不饱和杂环基选自：6.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R3独立地选自卤素、氰基、氨基、C
1-12
烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、C
1-12
烷酰氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中A为6-10元不饱和单环或多环杂环基，其具有选自N、O或S的1、2或3个杂原子，其中环A的一个或多个-CH
2-基团可任选地经-C(O)-或-S(O)
a-置换，其中a＝0、1或2。8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述6-10元不饱和杂环基选自由以下组成的群组：吡啶基、哒嗪基、吡啶酮基(pyridonyl)、苯基稠环或吡啶基稠环，其中所述6-10元不饱和杂环基的一个或多个-CH
2-基团可任选地经-C(O)-或或-S(O)
a-置换，其中a＝0、1或2。9.根据权利要求7所述的化合物，其中A选自
10.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R1独立地选自卤素、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
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烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基或3-6元饱和碳环基或杂环基，任选地，所述3-6元饱和碳环基或杂环基为环丙基、氧杂环戊烷基、氧杂环丁烷基或1,1-二氧代硫杂环丁烷基。11.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为氢、卤素、C
1-12
烷基、3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经R2单取代或独立地多取代，其中所述3-12元饱和或不饱和碳环基或所述3-12元饱和或不饱和杂环基的环系统中的一个或多个-CH
2-基团可任选地经-C(O)-或-S(O)
a-置换，其中a＝0、1或2。12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述3-12元饱和或不饱和碳环基或所述3-12元饱和或不饱和杂环基选自：13.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R3独立地选自卤素、氰基、C
1-12
烷基、C
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卤烷基、C
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烷氧基或C
1-12
卤烷氧基。14.根据权利要求1所述的化合物，其中W为亚甲基。15.一种式(Ia)化合物：或其药学上可接受的盐，
其中，A为6-10元不饱和单环或多环杂环基，其具有选自N、O或S的1、2或3个杂原子，其中环A的一个或多个-CH
2-基团可任选地经-C(O)-或-S(O)
a-置换，其中a＝0、1或2；环B选自3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12元饱和或不饱和杂环基，并且其中环B的一个或多个-CH
2-基团可任选地经-C(O)-或-S(O)
a-置换，其中a＝0、1或2；环Q为5-6元饱和或不饱和碳环基或5-6元饱和或不饱和杂环基，其中环Q的一个或多个-CH
2-基团可任选地经-C(O)-或-S(O)
a-置换，其中a＝0、1或2；W为键、O、S、亚氨基、C
1-12
亚烷基、C
1-12
亚烷基-亚氨基，每个R1独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
1-12
烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中所述3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基可任选地经R4单取代或独立地多取代；每个R2独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
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烷基-OH、N-(C
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烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基；每个R3独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
1-12
烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基；每个R4独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
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烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
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烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
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烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、C
1-12
烷酰氨基；并且m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；i为0、1、2、3或4。16.根据权利要求15所述的化合物，其中环A选自：17.根据权利要求15所述的化合物，其中环B选自：
18.根据权利要求15所述的化合物，其中环Q选自：19.根据权利要求15所述的化合物，其中每个R1独立地选自氟基、氯基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲氨基、三氟甲氧基、二甲氨基、异丙烷基氨基、乙氧基、三氟乙氧基、乙氨基、环丙基、羟乙基、氧杂环戊烷基、氧杂环丁烷基或1,1-二氧代硫杂环丁烷基。20.根据权利要求15所述的化合物，其中每个R2独立地选自氟基、氯基、氰基、甲基、氨基、乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、异丙烷基氨基、羟甲基、羟乙基。21.根据权利要求15所述的化合物，其中每个R3独立地选自氟基、氯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、异丙基氨基、乙氧基、三氟乙氧基、乙氨基。22.根据权利要求15所述的化合物，其中环A为吡啶酮基，环B为苯基，环Q为吡啶基。23.根据权利要求15所述的化合物，其中W为亚甲基。24.一种式(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1选自羟基、氰基、氨基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
1-12
烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经R4单取代或独立地多取代；每个R2独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
1-12
烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基；每个R3独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
1-12
烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基；每个R4独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C
1-12
烷基、C
1-12
卤烷基、C
1-12
烷氧基、C
1-12
卤烷氧基、C
1-12
烷基-OH、N-(C
1-12
烷基)氨基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C
1-12
烷基)氨甲酰基、N,N-(C
1-12
烷基)2氨甲酰基、C
1-12
烷酰氨基；W为键、O、S、亚氨基、C
1-12
亚烷基、C
1-12
亚烷基-亚氨基，并且n为0、1、2、3或4；i为0、1、2、3或4。25.根据权利要求24所述的化合物，其中R1为C
1-12
烷基。26.根据权利要求24所述的化合物，其中R2为卤素，n＝1。27.根据权利要求24所述的化合物，其中R3为卤素，i＝1。28.根据权利要求24所述的化合物，其中W为亚甲基。29.根据权利要求1、权利要求15或权利要求24所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-氯吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、
8-基]-1-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮、5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮、5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(5-甲基噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-甲基噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-氯-2-(2,6-二氟苯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾庆北，齐长河，徐汉忠，杨振帆，张小林，
申请(专利权)人：迪哲江苏医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：