百可利在制备治疗肠道菌群紊乱所致疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了百可利在制备用于肠道菌群紊乱所致疾病的药物中的应用。特别的，本发明专利技术能有效改善肠道菌群紊乱所致疾病中的消化道症状。本发明专利技术还涉及应用于肠道菌群紊乱所致疾病的百可利辅以药学上常用的辅料可以制备成的各种口服剂型及注射剂，包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂等。或控释制剂等。

【技术实现步骤摘要】
百可利在制备治疗肠道菌群紊乱所致疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及百可利在制备用于肠道菌群紊乱所致疾病的药物中的应用。具体涉及百可利在制备用于肠道菌群紊乱导致的胃肠道疾病中的用途。本专利技术属于医药


技术介绍

[0002]一、百可利的一般特性
[0003]百可利的结构式如下所示：
[0004][0005]百可利化学结构
[0006]传统药物黄芩为唇形科植物Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。《中华人民共和国药典》记载黄芩具有“清热燥湿，泻火解毒，止血、安胎”功效，是中医常用的药物之一。黄芩素是黄芩中含量最高的黄酮类化合物之一，化学名称为5,6,7-三羟基黄酮，国家药典委员会将其正式命名为百可利(英文名称为baicalein)。研究证明，黄芩素进入动物体内后，在血液中迅速转化为黄芩苷及其他代谢物。现代研究发现，百可利具有抗炎、抗菌、抗过敏、抗氧化等广泛的药理活性，具有多层次、多途径、多靶点的药理学特点。本实验室通过筛选优势晶型，获得具有更高口服利用度的百可利，已获得专利授权。目前，对其药理学的具体研究如下：
[0007]1.抗氧化和清除自由基作用
[0008]黄芩素分子结构内含有3个羟基，是很好的铁离子螯合剂，并且具有良好的清除自由基的能力，因此表现为强有力的抑制脂质过氧化的作用。黄芩素能有效地保护大鼠心肌组织免受脂质过氧化和蛋白质消化性的损伤，该作用的发挥与其抗氧化活性一致，且强于黄芩苷。
[0009]2.抗菌、抗病毒作用
[0010]黄芩素是黄芩抗菌作用的有效成分，黄芩素能抑制铜绿假单胞菌和白色念珠菌生物被膜的形成，降低细胞表面疏水性，从而抑制铜绿假单胞菌和白色念珠菌感染。氟康唑和黄芩素联合应用对从临床中分离出来的大多数抗氟康唑白色念珠菌具有很好的抗菌活性，该活性大于单独使用氟康唑或黄芩素。其抗病毒机制研究表明，黄芩素可能通过调节固有抗病毒免疫体统发挥抗病毒作用，提示黄芩素可能将会成为一种潜在的抗病毒制剂。
[0011]3.抗炎、抗变态作用
[0012]以黄芩苷元为主要成分的黄芩提取物可抑制环氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)活性及蛋白表达；抑制刀豆蛋白A诱导的小鼠脾淋巴细胞P38蛋白磷酸化；并可抑制
角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀及醋酸诱导的小鼠扭体反应，由此提示黄芩苷元可通过抑制淋巴细胞的功能和炎症介质的产生发挥抗炎作用。此外，黄芩素亦可通过抑制巨噬细胞源性-氧化氮(Nitric oxide，NO)的产生，调节促炎症基因的表达，剂量依赖性地抑制LPS刺激的巨噬细胞内诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)mRNA和蛋白质的表达以及NO的产生。黄芩素和黄芩苷可抑制嗜酸细胞活化趋化因子的产生，前者的作用更强。黄芩苷黄芩素组合物被报道对溃疡性结肠炎小鼠具有较好的防治作用，可显著改善症状，减轻炎性反应，促进结肠黏膜修复。
[0013]4抗肿瘤作用
[0014]脂氧合酶途径和环氧合酶途径是花生四烯酸代谢的重要代谢途径，其代谢产物通过多种信号途径对恶性肿瘤产生多种生物学效应，如抑制细胞凋亡，促进肿瘤增长等。黄芩素可通过促进ROS的产生，增加对肿瘤细胞的杀伤力，以达到抗黑色素瘤的作用。ROS可通过ERK活化的COX-2/PGE，和MMP-9的诱导作用促进U87恶性胶质瘤细胞的转移和侵润，黄芩素能够阻断上述作用，可能成为潜在的抑制恶性胶质瘤细胞转移和侵润的药物。
[0015]5心脑血管保护作用
[0016]对缺血损伤心肌的研究发现，黄芩素可显著降低不同时间点冠脉结扎大鼠s点位移，减轻梗死心肌重量，对冠脉结扎所致大鼠急性心肌缺血损伤具有良好的保护作用。黄芩素还可促进新生血管的发生。黄芩素与脯氨酰羟化酶的活性部位结合后，可抑制低氧诱导因子(HIF-1)的降解，促进HIF调节的缺氧诱导基因转录以及不依赖于HIF调节的其他基因的活化，从而促进新生血管发生，由此表明黄芩素有望成为新的治疗缺血性疾病的药物。
[0017]6神经保护及促细胞转化与分化作用
[0018]黄芩素预处理可剂量依赖性地减轻小神经胶质细胞的损伤，起到最大化保护神经元的作用，黄芩素能改善6-羟多巴胺(6-OHDA)诱导的多巴胺能神经元SH-SY5Y凋亡，促进嗜铬细胞瘤系PC12神经元的轴突生长，减轻6-OHDA诱导的大鼠肌肉震颤损伤，诱导PC12神经元转化，增加黑质内酪氨酸羟化酶阳性神经元数量等，实现其对6-OHDA诱导的帕金森性神经损伤的神经保护作用。
[0019]7对纤维化病变的作用
[0020]纤维化性疾病包括肺、肝、肾等在内具有共同的病理形态学表现，即成纤维细胞增生活化，细胞外基质(Extracellular matrixc，ECM)过度沉积于间质组织内。黄芩素可阻止高糖诱导的肾小管近端小管细胞ECM高表达，对延缓糖尿病肾病的进展具有一定的作用。黄芩素抑制人眼球筋膜囊成纤维细胞的活化与增殖，阻断ECM的合成与过度沉积，且黄芩素抑制人眼球筋膜囊成纤维细胞的增殖效应呈剂量依赖趋势。
[0021]综上所述，百可利具有广泛药理作用，但其在制备用于肠道菌群紊乱所致疾病的药物中的应用，特别是在抗生素或化疗药物诱发的肠道菌群紊乱所致消化道疾病的应用在国内外尚未有任何报道。
[0022]二、肠道菌群失调参与多种疾病的发生发展过程
[0023]肠道微生态平衡是肠黏膜发挥正常功能的基础，而其中短链脂肪酸起到了非常重要的作用，其主要是由未消化的纤维、多糖等在结肠内经厌氧菌酵解产生，如乙酸，丙酸，异丁酸，丁酸，异戊酸，戊酸等。肠道菌群的组成和功能在肥胖和代谢性疾病中起着至关重要的作用，短链脂肪酸(特别是丁酸盐)是肠道益生菌的主要活性物质，对糖脂代谢具有重要
的调控作用。肠道菌群还被报道通过对宿主的神经-内分泌-免疫网络的调节,实现脑-肠信号传递，影响宿主的行为或情绪。随着该领域新的发现和新的进展，肠道菌群在临床治疗中的相关性也变得越来越重要。
[0024]体外研究发现，肠道菌在用化疗药处理以后，丰度和多样性均有下降，失衡的肠道菌群跟化疗反应的严重程度成正比。肠黏膜炎的发生、发展又可引起肠道菌群失调，加重腹泻症状及提高感染概率。任何抗生素都可导致肠道菌丛的改变，其取决于药物的抗菌谱及其在肠腔内的浓度。氯林可霉素和氨苄青霉素等容易引起菌群失调，使耐药的艰难梭菌大量繁殖而致病，导致抗生素相关性腹泻(伪膜性肠炎)。使用抗生素的癌症患者，癌症复发率升高而存活时间缩短。随着肿瘤发病率的逐年上升，由化疗引起的毒副作用受到人们的普遍关注。其中，化疗诱导性肠黏膜炎(chemotherapy-induced mucositis，CIM)是化疗引起的一种常见不良反应，多见于接受5-氟尿嘧啶(5-FU)，伊立替康，甲氨蝶呤，阿糖胞扞和顺铂等化疗药物中，在接受5-FU或伊立替康治疗的癌症患者发生率可达90％和40％。化疗药物引起肠黏膜屏障功本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式I所示的百可利在制备预防或治疗肠道菌群紊乱所致疾病的药物中的应用；2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的肠道菌群紊乱所致疾病包括抗生素诱发的肠炎、细菌性肠炎、伪膜性肠炎、化疗性结肠炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、放射性肠炎、结肠癌。3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的抗生素诱导的肠炎是指大环内酯类药物或其他对肠道菌群有抑制作用的抗生素诱发的肠炎。4.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的化疗性结肠炎是指抗代谢药或烷化剂或其它对肠道菌群有作用的化疗药物诱导性肠黏膜炎。5.一种药物组合物制备预防或治疗肠道菌群紊乱所致疾病的药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有如式I所示的百可利或其他具有抗菌或抗炎作用的物质以及药...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜冠华，王霖，王睿，张莉，魏广义，于子茹，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：