二羟基二甲基异色满-3-甲酰氨基酸,其制备,抗缺血性中风作用和应用制造技术

本发明专利技术公开了下式6种(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(式中AA为L-His,L-Lys,L-Pro,L-Arg,L-Thr和L-Trp残基)，公开了它们的制备方法，公开了它们对抗缺血性中风发作24小时的治疗作用。因而本发明专利技术公开了它们在制备对缺血性中风发作24小时仍然有效的药物中的应用。中的应用。中的应用。中的应用。

【技术实现步骤摘要】
二羟基二甲基异色满-3-甲酰氨基酸,其制备,抗缺血性中风作用和应用


[0001]本专利技术涉及下式6种(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(AA为L-His,L-Lys,L-Pro,L-Arg,L-Thr和L-Trp残基)，涉及它们的制备方法，涉及它们对抗缺血性中风发作24小时的治疗作用。因而本专利技术涉及它们在制备对缺血性中风发作24小时仍然有效的药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
[0002]技术背景
[0003]缺血性中风是常见的危害严重的脑血管疾病。缺血性中风以发病率高,致残率高,复发率高和死亡率高为特点,是人类最严重的致死性疾病之一。目前,rtPA是临床公认的治疗缺血性中风的唯一有效药物。然而,rtPA治疗缺血性中风存在两个难以逾越的难题。第一个难题是rtPA对缺血性中风发作4小时以上的患者没有疗效。第二个难题是连续使用rtPA可引起脑,胸腔及腹腔出血。专利技术对缺血性中风发作4小时以上尤其对缺血性中风发作24小时的患者有效又无出血副作用的药物是脑血管药物研究的热点与前沿。专利技术人一直注重开发对缺血性中风发作4小时以上尤其对缺血性中风发作24小时的患者有效又无出血副作用的药物。经过3年探索,专利技术人发现下式6种(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(AA为L-His,L-Lys,L-Pro,L-Arg,L-Thr和L-Trp残基)不仅对缺血性中风发作24小时的大鼠仍然有效而且无出血副作用。根据这个发现,专利技术人提出了本专利技术。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术的第一个内容是提供(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(AA为L-His,L-Lys,L-Pro,L-Arg,L-Thr和L-Trp残基)。
[0006]本专利技术的第二个内容是提供(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(AA为L-His,L-Lys,L-Pro,L-Arg,L-Thr和L-Trp残基)的合成方法，该方法包括：
[0007]1)在氯化亚砜催化下按标准方法制备D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯；
[0008]2)D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯在三氟化硼二乙醚的催化作用下转化成(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯；
[0009]3)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯在Pd/C催化氢化下按标准方法制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸；
[0010]4)在叠氮磷酸二苯酯,N-甲基吗啉的催化作用下按标准方法制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA-OBzl；
[0011]5)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA-OBzl催化氢化转化成(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA。
[0012]本专利技术的第三个内容是评价(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA抗缺血性中风的活性。
附图说明
[0013]图1(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA的合成路线,式中AA选自L-His,L-Lys,L-Pro,L-Arg,L-Thr和L-Trp残基。(i)苯甲醇,SOCl2；(ii)丙酮,BF
3-Et2O；(iii)H2,Pd/C,MeOH；(iv)AA-OBzl,叠氮磷酸二苯酯,N-甲基吗啉,无水四氢呋喃；(v)H2,Pd/C,MeOH。
具体实施方式
[0014]为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。
[0015]实施例1制备D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯(1)
[0016]将91.0mL氯化亚砜缓慢滴加到0℃搅拌的150mL苯甲醇中。滴毕,室温搅拌1h,加55.0g(250mmol)丹参素钠,室温搅拌48h,反应完全。反应混合物减压浓缩,残留物用100mL乙酸乙酯溶解,用饱和NaCl水溶液洗(30mL
×
3),用无水Na2SO4干燥12h,过滤，滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,得20.1g(35％)标题化合物,为黄色油状物。1HNMR(300M Hz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.75(s,1H),8.67(s,1H),7.31(m,5H),6.61(s,1H),6.58(s,1H),6.42(dd,J1＝1.8Hz,J2＝2.1Hz,1H),5.55(d,J＝6.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.19(q,J1＝6.9Hz,J2＝6.0Hz,1H),2.73(qd,J1＝8.1Hz,J2＝5.4Hz,2H)；ESI-MS(m/e):287[M-H]-。
[0017]实施例2制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯(2)
[0018]将10.0g(30.6mmol)D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯(1)用104mL丙酮溶解。0℃于搅拌下缓慢向里滴加4.4mL三氟化硼二乙醚。滴毕,室温搅拌4h,化合物1完全消失。反应液减压浓缩,残余物用100mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液用饱和NaCl水溶液洗(30mL
×
3),用无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,得11.4g(80％)标题化合物,为黄色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝1.58(s,1H),1.54(s,1H),7.39(m,5H),6.52(s,1H),6.47(s,1H),1.93(s,1H),4.47(m,1H),2.71(m,2H),1.40(m,6H)；ESI-MS(m/e):327[M-H]-。
[0019]实施例3制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸(3)
[0020]将11.4g(34.8mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯(2)用60mL甲醇溶解。然后加1.14g Pd/C，搅拌均匀，通氢气，室温反应24h,化合物2完全消失。反应液过滤,滤液减压浓缩,得到10.5g(95％)标题化合物,为无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.60(s,1H),8.82(d,J＝6.9Hz,2H),8.66(d,J＝5.4Hz,2H),6.52(s,1H),6.46(s,1H),4.34(m,1H),2.68(d,J＝7.2Hz,2H),1.37(d,J＝3.8Hz,6H)；ESI-MS(m/e):237[M-H]-。
[0021]实施例4制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-His-OBzl(4a)
[0022]将476mg(2.0mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸(3)用12mL无水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式的(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA，AA为L-His,L-Lys,L-Pro,L-Arg,L-Thr和L-Trp残基。2.权利要求1的(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA的制备方法，该方法包括：2.1 在氯化亚砜催化下按标准方法制备D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯；2.2 D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯在三氟化硼乙醚的催化作用下转化成(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯；2.3 (R)-6,7-二羟基-1,1-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，张佩雯，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：