一种双层金属基一体化水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种双层金属基一体化水凝胶及其制备方法与应用，属于生物医学材料技术领域。该一体化水凝胶主要由水凝胶基料和两种金属离子共混交联制得；所述两种金属离子分别位于水凝胶基料的上层和下层，并与水凝胶基料相互关联后分别构成上层金属基水凝胶和下层金属基水凝胶，所述上层金属基水凝胶和下层金属基水凝胶为双层融合一体化结构。本发明专利技术提供的水凝胶具有增强的力学性能，并能实现金属离子的负载和调控释放，从而实现多层结构组织的修复和疾病治疗的多功能。修复和疾病治疗的多功能。修复和疾病治疗的多功能。

【技术实现步骤摘要】
一种双层金属基一体化水凝胶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医学材料
，涉及一种水凝胶材料，具体涉及一种双层金属基一体化水凝胶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]水凝胶(Hydrogel)，是将部分疏水基团和亲水残基引入水溶性高分子的网状交联结构中而形成一类具有三维网状结构的高分子材料，其中亲水残基和水分子相结合，将水分子包裹于网状结构内部，疏水残基则遇水膨胀。水凝胶具有含水量高、粘弹性好、质地柔软且生物相容性好等优点，使得其在支架涂层、细胞载体、组织工程、药物载体等生物医学方面得到广泛的应用。
[0003]在组织工程运用方面，水凝胶作为载体是最为主要的运用方式。目前水凝胶的携载手段主要为直接共混或载体复合。其中，水凝胶直接共混载药是将药物直接混合于水凝胶中进行负载，这一制备方法较为简便，但是存在负载物释放过快、对药物选择性大、多种负载物相互干扰、药物负载量和均匀性差等问题。也就是说，虽然水凝胶在组织工程等方面有着诸多的应用，但是单纯混合后的水凝胶材料存在着性能单一性、携载能力差等问题，故这种方式很难满足疾病治疗的复杂要求。
[0004]载体复合的载药方式通常指将药物或者携载物通过一定的交联方式与水凝胶体系进行复合，实现水凝胶具备负载能力，这种方式便于调控释放负载物。其中，交联方式有很多，主要是通过化学交联和物理交联，但是在制备该类水凝胶之前需要针对携载物的特性选择合适的交联方式，例如加热交联就会对于蛋白、因子、抗体等药物造成构型、活性等方面的影响继而影响药效。
[0005]作为主要交联方式之一，化学交联载水凝胶体系构建中的运用非常广泛，通过对水凝胶体系中加入特定基团，并利用化学配位对目的携载物进行携载，从而可以实现携载目的分子并调控其释放。同时，通过化学基团反应对水凝胶体系进行构建后，会进一步增强其理化性质，例如粘附性、强度、降解率等。因此，构建负载水凝胶体系使其在维持和强化水凝胶特性的同时，还具备对携载物的负载和调控释放的功能，以实现组织修复和疾病治疗的多功能性，这对于拓展水凝胶在生物医学领域中的应用具有重要意义。
[0006]金属离子在人体正常生命活动中起到着重要作用，包括维持机体正常功能，调节体内代谢，促进机体修复，加强细胞功能等。例如Cu、Ca、Ag等金属离子可以通过影响成骨细胞、破骨细胞及其之间的平衡来促进骨再生。Zn离子可以通过促进细胞外基质的合成和分泌来修复损伤皮肤。在不同种组织内的金属离子含有很大差别，不同的生物活性离子对组织再生具有组合或协同作用。而不同组织对金属离子的选择性尤为重要，例如含Ca离子的有机玻璃用于骨修复，含Zn 离子的管型支架用于跟腱修复等。目前，对于在损伤组织复杂的环境中，同时实现不同组织选择性吸收不同金属离子促进损伤组织重建和再生具有重大的挑战，该方面的研究尚未攻克。
[0007]在临床上，肩袖损伤在肩关节疾病中的发生率最高，主要是由于术后腱-骨愈合欠
佳。正常的腱骨交界面中的组织形态是逐层演变的，包括矿物质含量的渐变，胶原纤维的交错排列，顺应性的基质组织增厚等。但由于其间组织的差异性，难以实现两种组织平衡生长，且易形成疤痕样组织，故腱骨愈合较难实现完全再生。当前所用于肩袖损伤治疗的组织工程材料多以再生支架为主，例如定向排列的胶原纤维编织物、聚乳酸(l-乳酸)支架、分层脱细胞外基质支架、以及同种异体移植物等，但是部分材料整合性差、不良反应较多，且诱导再生的组织难以实现完全的同步再生，从而难以实现完全再生并引起修复后的肩袖组织结构混乱和生物力学性能较差。
[0008]因此，能否基于金属离子负载水凝胶的理论，来构建出具有分层梯度结构和促进修复再生能力的材料，以期达到分别促进骨、肌腱组织再生，并能实现诱导交界面内腱骨再生，从而构建不同组织梯度变化的腱骨组织，成为生物医学材料领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种双层金属基一体化水凝胶及其制备方法和应用。本专利技术通过不同金属离子具有诱导不同组织再生的能力，基于不同金属离子对组织选择性强的优点，设计出一种新型负载金属离子的水凝胶生物材料，实现了解决不同组织梯度化过度生长的难题。该水凝胶材料能够具备优良的机械性能、生物相容性和抗菌性能，其力学性能得到增强；同时能实现不同金属离子的携同负载和同步调控释放。本专利技术的水凝胶有望实现修复类似的具有过渡层的复杂微结构组织。
[0010]本专利技术的目的之一是提供一种双层金属基一体化水凝胶，其主要由水凝胶基料和两种金属离子共混交联制得；所述两种金属离子分别位于水凝胶基料的上层和下层，并与水凝胶基料相互关联后分别构成上层金属基水凝胶和下层金属基水凝胶，所述上层金属基水凝胶和下层金属基水凝胶为双层融合一体化结构。
[0011]本专利技术构建了一种同时携载两种金属离子，并存在不同种类离子分层和水凝胶结构分层的一体化水凝胶体系。本专利技术是基于金属离子与水凝胶基料(特别是巯基化明胶)可通过配位键原位交联，从而构建出了双层金属离子基一体化水凝胶，并通过金属离子间的相互渗透，实现局部类似于生理组织结构的金属离子梯度化，能够重建具有组织梯度变化的肩袖组织。该双重金属离子螯合水凝胶还具有很好的孔隙率、金属离子控释能力、操作机械强度、生物可降解性；能够缓慢释放两种金属离子，从而实现金属离子很好的抗菌作用。
[0012]本专利技术的双层金属基一体化水凝胶，可以实现两种金属离子良好的结合，并避免界面分离作用的产生，并形成有一定分层梯度的金属共混界面，无论在交界面中还是水凝胶整体中，分子间的配位键结合，可以显著增强水凝胶的综合力学性能。
[0013]此外，该双重金属离子螯合水凝胶还具有良好的生物相容性和生物活性，经体内实验表明如含铜离子螯合水凝胶可以有效地诱导间充干细胞的成骨分化，含锌离子螯合水凝胶可以促进肌腱细胞成腱相关基因和蛋白的表达上调。并且通过原位放置该水凝胶可以很好地促进大鼠肩袖损伤模型的修复，重建肩袖组织中腱骨交界面中的微组织结构。
[0014]以采用Zn
2+
离子和Cu
2+
离子为例，对本专利技术的技术构思及机理解释如下：
[0015]为了实现肌腱-骨界面的愈合，本专利技术利用了明胶水凝胶的细胞外基质模拟特性，铜和锌离子的组织修复能力以及金属离子的出色抗菌能力，基于金属离子与巯基基团的配位交联特性，构建了上下双层分别携载有Zn、Cu离子的水凝胶体系，并利用离子相互渗透原
理构建出稳定的梯度化金属离子交界层，再通过水凝胶的降解缓慢释放出两种不同的金属离子分别促进骨、肌腱组织再生，并通过两层间的双金属离子梯度层诱导交界面内腱骨再生，从而构建不同组织梯度变化的腱骨组织。该水凝胶在具备良好机械性能、生物相容性及抗菌性能的基础上，可以实现金属离子的携载与缓释，利用Cu离子促进成骨，Zn离子促进成腱，并利用金属离子交界层中两种离子共同的诱导再生作用促进腱骨交界面的再生，以期修复类似的具有过渡层的复杂微结构组织。
[0016]本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双层金属基一体化水凝胶，其特征在于，主要由水凝胶基料和两种金属离子共混交联制得；所述两种金属离子分别位于水凝胶基料的上层和下层，并与水凝胶基料相互关联后分别构成上层金属基水凝胶和下层金属基水凝胶，所述上层金属基水凝胶和下层金属基水凝胶为双层融合一体化结构。2.根据权利要求1所述的双层金属基一体化水凝胶，其特征在于，所述水凝胶基料包括明胶及其衍生物、透明质酸及其衍生物水凝胶、BSA及其衍生物水凝胶、纤维素及其衍生物水凝胶、壳聚糖及其衍生物水凝胶、海藻盐及其衍生物水凝胶或胶原蛋白及其衍生物水凝胶；优选为巯基化明胶，所述巯基化明胶的数均分子量为8000～14000。3.根据权利要求1所述的双层金属基一体化水凝胶；其特征在于，所述两种金属离子包括Cu
2+
离子、Zn
2+
离子、Li
+
离子、Mg
2+
离子、Mn
2+
离子、Ca
2+
离子中的任意两种，优选为Cu
2+
离子和Zn
2+
离子。4.根据权利要求3所述的双层金属基一体化水凝胶；其特征在于，所述上层金属基水凝胶为锌金属离子基水凝胶，所述下层金属基水凝胶为铜金属离子基水凝胶。5.根据权利要求3所述的双层金属基一体化水凝胶，其特征在于，所述Cu
2+
离子的来源包括硫酸铜、硝酸铜...

【专利技术属性】
技术研发人员：王蕾，崔文国，杨仁豪，李亘，齐进，庄澄宇，虞佩，叶庭均，刘敬峰，张胤，邓廉夫，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：