白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途，该复合纳米粒，由二聚体前药分子通过自组装包载光敏剂而成，所述二聚体前药分子由两分子具有抗肿瘤效果的药物分子通过ROS敏感键连接而成。该纳米粒同时负载抗肿瘤药物和光敏剂，实现协同治疗效果，该载药纳米粒为肿瘤治疗相关纳米递药系统提供了新的设计思路。提供了新的设计思路。提供了新的设计思路。

【技术实现步骤摘要】
白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途。

技术介绍

[0002]目前，针对肺癌的主要治疗方式包括外科手术、化疗和放疗，其中化疗可有效地抑制肿瘤的发展，对于所有分期的患者均能改善其生活质量、延长其生存期，但传统化疗药物细胞毒性大，选择性低，在发挥抗肿瘤疗效的同时也会损伤一些正常组织，常常伴随着骨髓抑制和肝肾功能损坏等副作用。光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)作为一种极具潜力的肿瘤治疗方式，具有非侵入性、高效率和可控性，产生相对较少的疼痛和出血倾向。光动力疗法目前的临床应用主要包括治疗多种实体肿瘤(皮肤肿瘤、头颈部肿瘤、肺部肿瘤)、癌前病变、皮肤黏膜病变、血管疾病、眼科和牙科疾病等，特别是对早期肿瘤和体表浅表肿瘤有根治效果，临床应用前景十分广阔。但光动力疗法的应用由于其自身的缺点而面临许多挑战，包括缺乏足够的肿瘤靶向性、激发光穿透深度有限以及环境光暴露诱导的潜在光毒性等。因此，需要设计相应的药物递送系统以提高光动力疗法对肿瘤组织的选择性。
[0003]针对肿瘤组织微环境存在的低pH(6.5-7.0)、低氧气浓度、高活性氧(reactive oxygen species，ROS)、高谷胱甘肽(glutathione，GSH)的特点，在药物递送领域涌现出了许多刺激响应型纳米载体。刺激响应型纳米载体是可响应于内部或外部物理或生化刺激，从而改变自身结构、组成或者构象以释放其包封的活性组分的智能载体，可分为化学响应型、生物化学响应型和物理响应型，化学响应型的因素包括pH和氧化还原(GSH和ROS)等，生物化学响应型的因素包括酶和蛋白等，物理响应型的因素包括温度、光和磁等。刺激响应型纳米载体特异性地在病变组织裂解释药，减少药物在非病变组织的泄露，降低毒副作用。
[0004]另外，药物和光敏剂等的血液循环时间短也是肿瘤治疗过程中一个亟待解决的问题。目前，提高药物在血液中半衰期的主要策略是采用聚乙二醇(PEG)及其衍生物对药物递送系统进行修饰，但长期使用PEG会产生PEG抗体，出现加速血液清除(Accelerated Blood Clearance，ABC)现象，降低其长循环效果。而白蛋白是血浆中最丰富的蛋白，具有稳定性、低免疫原性、肿瘤靶向性和长循环效果，可以通过在纳米递药系统上修饰白蛋白的锚定位点马来酰亚胺基团，原位结合白蛋白，赋予制剂长循环效果。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒，以提高化疗药物和光敏剂在体内的循环时间，达到更好的抗肿瘤效果。
[0006]本专利技术的第二目的是提供该纳米粒的制备方法。
[0007]本专利技术的第三目的是提供该纳米粒的用途。
[0008]技术方案：本专利技术提供的白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒由二聚体前
药分子通过自组装包载光敏剂而成，所述二聚体前药分子由两分子具有抗肿瘤效果的药物分子通过ROS敏感键连接而成。
[0009]进一步地，所述的具有抗肿瘤效果的药物分子为具有活性羟基的紫杉醇、10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱或双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)。
[0010]进一步地，所述的ROS敏感键为草酸酯键、单硫醚键、单硒键、二硫键、二硒键、间隔二硫醚键。
[0011]进一步地，所述的光敏剂为酞菁锌、二氢卟吩e6(Chlorin e6，Ce6)、5-氨基酮戊酸、原卟啉、锌原卟啉、苯卟啉、血卟啉单甲醚、焦脱镁叶绿酸a或叶绿素衍生物。
[0012]所述白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒的制备方法是将二聚体前药分子与光敏剂的混合物溶于有机溶剂中，在搅拌条件下加到水中，透析除去有机溶剂，即得纳米粒；或将壳材料溶于水中，将二聚体分子与光敏剂的混合物溶于有机溶剂中后滴加到上述水溶液中，透析除去有机溶剂，即得纳米粒，所述壳材料是在含活性氨基的聚合物上修饰6-(2-硝基咪唑)己酸和6-马来酰亚胺基己酸。
[0013]进一步地，所述的有机溶剂为二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃。
[0014]进一步地，所述含活性氨基的聚合物为壳聚糖、羧甲基壳聚糖、聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺。
[0015]所述羧甲基壳聚糖衍生物，其结构式为：
[0016][0017]本专利技术提供的以羧甲基壳聚糖为母核的聚合物的合成方法，包括以下步骤：在2-硝基咪唑上修饰长链羧基，然后用其接枝含活性氨基的聚合物，随后再通过一步酰胺反应在聚合物上接枝6-马来酰亚胺基己酸，得到修饰有6-(2-硝基咪唑)己酸和6-马来酰亚胺基己酸的聚合物。
[0018]本专利技术优选二氢卟吩e6作为光敏剂，双氢青蒿素作为抗肿瘤药物，将两分子双氢青蒿素通过硫代二乙酸结构连接，得到具有ROS响应性的二聚体分子(DHA-S-DHA)。另外，将两分子双氢青蒿素通过戊二酸结构连接得到二聚体分子(DHA-C-DHA)作为对照；
[0019]其中，DHA-S-DHA的结构式为：
[0020][0021]DHA-C-DHA的结构式为：
[0022][0023]本专利技术提供所述二聚体前药分子和对照二聚体的合成方法，包括以下步骤：
[0024]双氢青蒿素等具有抗肿瘤效果的药物分子和酸酐反应得到中间产物，中间产物继续与一分子双氢青蒿素等具有抗肿瘤效果的药物分子反应，得到二聚体分子。
[0025]所述的酸酐选自：硫代羟基乙酸酐、硒代羟基乙酸酐、戊二酸酐等。
[0026]本专利技术中所述的双氢青蒿素可以用其他含有活性羟基的药物分子替代，如紫杉醇、10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、双氢青蒿素等。
[0027]所述的光敏剂可以用其他酞菁类或卟啉类光敏剂替代，如原卟啉等。
[0028]所述的白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒在抗肿瘤治疗药物中的用途。
[0029]有益效果：本专利技术具有如下优势：
[0030](1)该复合纳米粒粒径小于110nm，粒径均一，稳定性良好；
[0031](2)具有光引发效果，激光照射后光动力过程消耗大量氧气的同时产生大量ROS，触发壳材料的缺氧响应性和二聚体的ROS响应性，使壳材料解聚，引发特异性药物释放，降低对正常组织的毒性；
[0032](3)该自组装纳米粒中包载的光敏剂和双氢青蒿素能够实现光动力和化疗的协同抗肿瘤效果；
[0033](4)该纳米粒壳材料表面修饰的马来酰亚胺基团可在血浆中捕获白蛋白，从而使制剂避免调理素的调理作用，提高了化疗药物和光敏剂在体内的循环时间，达到长效抗肿瘤效果，具备重要的临床应用价值。
附图说明
[0034]图1为本专利技术实施例1中单硫醚键连接的双氢青蒿素二聚体(DHA-S-DHA)的1H-NMR谱图；
[0035]图2为本专利技术实施例1中单硫醚键连接的双氢青蒿素二聚体(DHA-S-DHA)的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒，其特征在于：由二聚体前药分子通过自组装包载光敏剂而成，所述二聚体前药分子由两分子具有抗肿瘤效果的药物分子通过ROS敏感键连接而成。2.根据权利要求1所述的白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒，其特征在于：所述的具有抗肿瘤效果的药物分子为具有活性羟基的紫杉醇、10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱或双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)。3.根据权利要求1所述的白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒，其特征在于：所述的ROS敏感键为草酸酯键、单硫醚键、单硒键、二硫键、二硒键、间隔二硫醚键。4.根据权利要求1所述的白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒，其特征在于：所述的光敏剂为酞菁锌、二氢卟吩e6(Chlorin e6，Ce6)、5-氨基酮戊酸、原卟啉、锌原卟啉、苯卟啉、血卟啉单甲醚、焦脱镁叶绿酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳文媛，冯锋，骆仁杰，曲玮，张仲涛，薛真，
申请(专利权)人：中国药科大学杭州创新药物研究院，
类型：发明
国别省市：