控释药物制剂的制备方法技术

一种含有芯药和涂层的控释药物制剂，该芯药含有药物化合物，而涂层含有拒水盐以及水不溶及轻微水渗透的带有三甲铵乙基的丙烯酸聚合物。该制剂在与溶解介质ｐＨ值无关的Ｓ形溶解模式中释放出药物化合物。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种控释药物制剂，更具体地说，是涉及一种称作S型控释制剂(S型释放系统)，在一定的迟延时间后，药物化合物从该制剂中迅速释放出来。迄今为止，对于含有药物化合物的药物制剂，人们作了各种努力，以使其在服用后能维持其效力。例如，下列两种药物制剂是人们所知道的。一种是持续释放的药物制剂(参见日本公开特许公报NO.156617.1985)，其中芯药用两种组合物交替涂覆，即用一种含有水溶聚合物(如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮)和水不溶聚合物(如乙基纤维素，聚氯乙烯，或Eudragit RS(商标名，由德国R hm Pharma生产))的涂覆组合物，以及一种含有diltiazem盐酸盐、有机酸和润滑剂的组合物，以形成多层的涂层，另一种是持续释放的药物制剂(参见日本公开特许公报，NO.193913.1985)，其中含有药活性组分和有机酸的芯药是用带有三甲铵乙基的丙烯酸聚合物的乙醇溶液喷涂过的。然而，尽管这些药物制剂在服用后都适于逐渐地释放药活性组分，但它们都有一个问题，即它们的药活性组分的开始溶解很难控制。另一方面，在药物制剂领域，人们都知道，增加涂覆层厚度会导致药活性组分的开始溶解被延迟。然而人们还知道，在这种情况下，厚涂层阻止了药活性组分在开始溶解之后的快速溶解，因而不能尽快得到有效的血液浓度。本专利技术的一个目的就是提供一种控释药物制剂，它具有一种称作S形的溶解模式，其中药物化合物开始溶解前的迟延时间，以及这之后的溶解速度都可以加以控制，而且药物化合物的溶解速度不取决于溶解介质的PH值。本专利技术的这个及其他目的通过下面的叙述将变得明显。已经发现，在药活性组分用水不溶和轻微水渗透的带三甲铵乙基的丙烯酸聚合物，以及拒水盐例如硬酯酸镁或硬脂酸钙进行涂覆的情况下，①药活性组分从药物制剂开始溶解的时间变长，②可以用涂层量来控制溶解开始的时间，以及③一旦溶解开始，差不多100%药活性组分都溶解，而不管涂层量是多少。本专利技术提供一种控释药物制剂，它包括一个含药物化合物的芯，和一个含有拒水盐和水不溶及轻微水渗透的带有三甲铵乙基的聚丙烯酸聚合物涂覆层。附图说明图1所示为检测实施例1所得(a)～(e)控释颗粒(其涂层量彼此各不相同)用水作的溶解检测的结果曲线。图2所示为检测实施例1所得(d)控释颗粒用水、第一种液体和第二种液体所作的溶解检测的结果曲线。图3所示为检测实施例2中颗粒(d)给狗服用后药物化合物在血液中的浓度变化曲线。图4所示为检测实施例3所得的含有各种控释颗粒的其涂层量彼此不相同胶囊的溶解检测结果曲线。本专利技术的控释药物制剂包括一个含有药物化合物的芯，和一个含有拒水盐和水不溶及轻微水渗透的带有三甲铵乙基的丙烯酸聚合物涂覆层，后者环绕着该芯。如果需要，还可环绕本专利技术控释药物制剂的该涂层再涂覆选自乙基纤维素、羟丙基纤维素的至少一种材料及药物化合物的另一涂层。在本专利技术中，用作水不溶和轻微水渗透的构成涂层的丙烯酸聚合物可以是丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯或类似物的聚合物，它们的分子中都带有三甲铵乙基。例如丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和β-丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的共聚物，在其中每摩尔的其它中性丙烯酸单体中含有大约0.025至大约0.033摩尔的β-丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵。这样的共聚物是例如德国Rǒhm pharma以商标“Eudragit RS”供应的产品，或类似物。上述聚合物可以含有例如少量水可渗透聚合物，这样的共聚物是例如德国Rǒhm Pharma以商标“Eudragit RL”商标供应的产品，或类似物。作为包着丙烯酸聚合物涂层的另一种涂层材料的乙烯纤维素或羟丙基纤维素，含有大约46.5～大约51.0%乙氧基的乙基纤维素，含有大约53.4～大约77.5%羟丙氧基的羟丙基纤维素，或诸如此类的物质都是合适的。与一种丙烯酸聚合物构成涂层的拒水盐优选使用高级脂肪酸与碱土金属的盐。具体地说这种盐的例子是硬脂酸钙，硬脂酸镁，或类似物。在本专利技术中，关于上述丙烯酸聚合物和拒水盐在涂层中的比例，每重量份拒水盐含大约0.5～大约5重量份的丙烯酸聚合物是适用的，优选含约1.5～约4.5重量份，更优选含约2～约4重量份。芯药的涂层量略有变化，这取决于芯药的形状和大小。然而，所用涂层的量最好增加一点几，这取决于每单位重量的表面积的增加，亦即芯药的颗粒尺寸的降低。例如，对于平均粒径为大约500～大约1000微米的球形颗粒，涂层量为芯药重的大约5～大约80%，优选为大约7～大约50%，尤其优选为大约8～大约30%。在本专利技术中，对需涂覆的芯药的形状不作特别的限制。各种形状，例如普通的药片状，药丸状，颗粒状和细颗粒状均可适用。首先，平均粒径为大约300～大约5000微米，特别是大约500～大约1500微米的颗粒状芯药更为适用。对包含在芯药中的药物化合物不作特别限制。例如，可以使用抗钙药如硫氮酮盐酸盐，戊脉安盐酸盐，硝吡胺甲酯，硝吡乙甲酯和硝苯吡酯，治喘息药物如茶碱和三间醌醇，水溶性维生素，抗菌素，抗恶性瘤剂，退热止痛药，抗高血糖药剂以及类似物。另外，在本领域中常用的药物化合物的各种添加剂，例如赋形剂，粘结剂，润滑剂，阻聚剂和增溶剂，也可包含在芯药中。赋形剂的例子是糖类(如蔗糖，乳糖，甘露糖醇和葡萄糖)，淀粉，结晶纤维素，磷酸钙，硫酸钙，乳酸钙及类似物。调节颗粒尺寸的载体例子是蔗糖，乳糖，淀粉，结晶纤维素和类似物。粘结剂的例子是聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮，葡萄糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，山梨糖醇，甘露糖醇，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，大粒凝胶，阿拉伯树胶，明胶，琼胶，淀粉及类似物。润滑剂的例子是硬脂酸，滑石及类似物。阻聚结剂的例子是上述的润滑剂，二氧化硅，胶态二氧化硅及类似物。药和化合物增溶剂的例子是有机酸如富马酸，琥珀酸和苹果酸及类似物。本专利技术的药物制剂可通过对含有药物化合物的芯进行涂覆而制得，所用涂覆物是含有水不溶和轻微水渗透，带有三甲铵乙基的丙烯酸聚合物和拒水盐的分散体。芯药的制备可根据通常的制备方法进行，例如在Lemingtons Pharmaceutical Sciences，17，1603-1632，1633-1643(Mack Publishing Company，1985出版)上所描述的方法。例如，可以通过将药物化合物、粘合剂以及必要时其他添加剂(如赋形剂)的组合物，按照湿法振荡制粒，旋转制粒，流化床制粒的方法或类似的方法，进行造粒而制得此芯药。另一方面，例如可用调节颗粒尺寸的载体来制得此芯药，即可用药物化合物按照通常的方法，例如粉末涂覆法对球形颗粒载体进行涂覆而制得芯药。粉末涂覆可如此进行，例如按照旋转造粒，盘式涂覆，流化床涂覆或类似方法，逐渐加入药物化合物或药物化合物和适用添加剂(例如赋形剂)的混合物，同时往作为芯药的载体颗粒上喷上一种溶液，而该溶液是将粘结剂溶解在合适的溶剂例如水，低级醇(如甲醇，乙醇，丙酮，异丙醇或丁醇)，低级烷酮(如酮，丁酮)，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，或其混合物中而制得的。这样制得的芯药涂覆方法是在芯药上粘附上拒水盐和丙烯酸聚合物的分散液，然后进行干燥。作为上述涂层组分的分散介质的例子是水，醇类(如甲醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有芯药和涂层的控释药物制剂，芯药含有药物化合物，而涂层含有拒水盐，以及水不溶和轻微水渗透的、带有三甲铵乙基的丙烯酸聚合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：野田和夫，小林征雄，大泽孝，石川茂行，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]