粒酶B定向成像和疗法制造技术

本申请提供了用于使粒酶B成像的杂环化合物。还提供了使粒酶B成像的方法、联合疗法和包含粒酶B显像剂的套装产品。含粒酶B显像剂的套装产品。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】粒酶B定向成像和疗法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年2月13日提交的美国临时申请号62/629,949和2018年8月29日提交的美国临时申请号62/724,433的权益，这两件专利申请的全部内容通过引用并入本申请。


[0003]本公开涉及可用于成像技术的化合物，且更具体地涉及可用于采用医学成像(包括正电子发射体层摄影术)使粒酶B成像的化合物。
[0004]背景
[0005]粒酶B为在细胞免疫应答过程中细胞毒性淋巴细胞(CTL)通过胞吐作用释放的丝氨酸蛋白酶，并且与FAS/FASL途径一起代表两种主要机制之一，通过该机制T细胞介导癌细胞死亡。在T细胞与其靶标之间形成的免疫突触处粒酶B与成孔蛋白穿孔素一起释放。然后一部分释放的粒酶B主要通过穿孔素-孔进入癌细胞，在其中它激活多种底物，导致半胱天冬酶级联活化。
[0006]概述
[0007]本申请提供下式I-VIII的杂环化合物及其作为显像剂或疗法(二者均涉及粒酶B)的用途。
[0008]在一方面，本公开涉及式I的化合物或其药学上可接受本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体或互变体，其中：m为0、1或2；n为1、2或3；R1和R2各自独立地选自：氢、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基、C
6-10
芳基、HET和-NR
10
R
12
，其中C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基，且各自C
6-10
芳基和HET任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、羟基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；或R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成5-6元环烷基或5-6元杂环烷基，它们各自可以任选地被1、2或3个R
10
基团取代；R3和R7各自独立地选自氢、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；X选自CH2、O、S、SO2和NR4，条件是当X为CH2时，R1和R2的至少一个为-NR
10
R
12
，且R
10
和R
12
的至少一个为-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基或-C(O)HET；R4选自H、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R5、R6、R8’
和R8各自独立地选自氢、卤素、COOH、羟基、OC
1-4
烷基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R9为COOR
13
、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基、-B(OR
13
’
)2、-PO(OR
13”)2或HET，其中HET可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、羟基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R
10
选自氢、C
1-4
烷基、-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基、-C(O)HET和-C(O)C
1-4
烷基；其中C
1-4
烷基任选地被1、2或3个卤素基团取代；其中-C(O)C
1-4
烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2、HET、-O-C
1-4
烷基和C
6-10
芳基；其中-O-C
1-4
烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2和C
6-10
芳基；其中C
6-10
芳基可以任选地被1、2或3个卤素基团取代，且其中-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基和-C(O)HET可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基和卤素基团；HET各是独立选择的单环或双环5-10元杂芳基或单环或双环5-10元杂环烷基，其中HET各自包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子，且任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基、卤素、羟基和氧代基团；R
11
选自氢、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R
12
选自氢、C
1-4
烷基、-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基、-C(O)HET和-C(O)C
1-4
烷基；其中
C
1-4
烷基任选地被1、2或3个卤素基团取代；其中-C(O)C
1-4
烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2、HET、-O-C
1-4
烷基和C
6-10
芳基；其中-O-C
1-4
烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2和C
6-10
芳基；其中-O-C
1-4
烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2和C
6-10
芳基；其中C
6-10
芳基可以任选地被1、2或3个卤素基团取代，且其中-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基和-C(O)HET可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基和卤素基团；且R
13
、R
13
’
和R
13”各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
1-6
环烷基和HET，其中R1、R2、R5和R9的至少一个任选地包含显像剂。2.权利要求1的化合物，其中X为CH2。3.权利要求2的化合物，其中R1为-NR
10
R
12
。4.权利要求2的化合物，其中R2为C
1-6
烷基。5.权利要求2的化合物，其中R3、R6、R7、R8和R8’
各自为H。6.权利要求2的化合物，其中R9为HET。7.权利要求2的化合物，其中R1为-NR
10
R
12
；R2为C
1-6
烷基；R3、R6、R7、R8和R8’
各自为H；且R9为HET。8.权利要求7的化合物，其中R1为-NR
10
R
12
，其中R
10
为H，且R
12
为-C(O)C
1-4
烷基。9.权利要求7的化合物，其中R1为-NR
10
R
12
，其中R
10
为H，且R
12
为-C(O)C
6-10
芳基或-C(O)HET。10.权利要求7的化合物，其中R2为丁基。11.权利要求7的化合物，其中R9为单环杂芳基。12.权利要求7的化合物，其中R1为-NR
10
R
12
，其中R
10
为H，且R
12
为-C(O)C
1-4
烷基、-C(O)C
6-10
芳基或-C(O)HET；R2为丁基；且R9为单环杂芳基。13.权利要求12的化合物，其中R2为且R9为为14.权利要求2的化合物，其中该化合物为如下化合物之一：
15.权利要求1的化合物，其中X为O。16.权利要求15的化合物，其中R1为-NR
10
R
12
；R2为C
1-6
烷基；R3、R6、R7、R8和R8’
各自为H；且R9为HET。17.权利要求16的化合物，其中R1为-NR
10
R
12
，其中R
10
为H，且R
12
为-C(O)C
1-4
烷基、-C(O)C
6-10
芳基或-C(O)HET；R2为丁基；且R9为单环杂芳基。18.权利要求17的化合物，其中R2为且R9为为19.权利要求15的化合物，其中该化合物为如下化合物之一：
20.权利要求1的化合物，其中X为NR4，其中R4为H或C
1-4
烷基。21.权利要求20的化合物，其中R1为-NR
10
R
12
；R2为C
1-6
烷基；R3、R6、R7、R8和R8’
各自为H；且R9为HET。22.权利要求21的化合物，其中R1为-NR
10
R
12
，其中R
10
为H，且R
12
为-C(O)C
1-4
烷基、-C(O)C
6-10
芳基或-C(O)HET；R2为丁基；且R9为单环杂芳基。23.权利要求22的化合物，其中R2为且R9为为24.权利要求20的化合物，其中该化合物为如下化合物之一：25.式II的化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体或互变体，其中：m为0、1或2；n为1、2或3；R1和R2各自独立地选自：氢、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基、C
6-10
芳基、HET和-NR
10
R
12
，其中C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基，且C
6-10
芳基和HET各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、羟基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；或R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成5-6元环烷基或5-6元杂环烷基，它们各自可以任选地被1、2或3个R
10
基团取代；R3和R7各自独立地选自氢、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；X选自CH2、O、S、SO2和NR4，条件是当X为CH2时，R1和R2的至少一个为-NR
10
R
12
，且R
10
和R
12
的至少一个为-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基或-C(O)HET；R4选自H、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R5、R6、R8’
和R8各自独立地选自氢、卤素、COOH、羟基、OC
1-4
烷基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R9为COOR
13
、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基、-B(OR
13
’
)2、-PO(OR
13”)2或HET，其中HET可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、羟基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R
10
选自氢、C
1-4
烷基、-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基、-C(O)HET和-C(O)C
1-4
烷基；其中C
1-4
烷基任选地被1、2或3个卤素基团取代；其中-C(O)C
1-4
烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2、HET、-O-C
1-4
烷基和C
6-10
芳基；其中-O-C
1-4
烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2和C
6-10
芳基；其中C
6-10
芳基可以任选地被1、2或3个卤素基团取代，且其中-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基和-C(O)HET可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基和卤素基团；HET各是独立选择的单环或双环5-10元杂芳基或单环或双环5-10元杂环烷基，其中HET各自包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子，且任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基、卤素、羟基和氧代基团；R
11
选自氢、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R
12
选自氢、C
1-4
烷基、-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基、-C(O)HET和-C(O)C
1-4
烷基；其中C
1-4
烷基任选地被1、2或3个卤素基团取代；其中-C(O)C
1-4
烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2、HET、-O-C
1-4
烷基和C
6-10
芳基；其中-O-C
1-4
烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2和C
6-10
芳基；其中C
6-10
芳基可以任选地被1、2或3个卤素基团取代，且其中-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基和-C(O)HET可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基和卤素基团；且R
13
、R
13
’
和R
13”各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
1-6
环烷基和HET，其中R1、R2、R5和R9的至少一个任选地包含显像剂。26.式III的化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体或互变体，其中：m为0、1或2；n为1或2；R1和R2各自独立地选自：氢、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基、C
6-10
芳基、HET和-NR
10
R
12
，其中C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基，且各自C
6-10
芳基和HET任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、羟基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；或R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成5-6元环烷基或5-6元杂环烷基，它们各自可以任选地被1、2或3个R
10
基团取代；R3和R7各自独立地选自氢、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；X选自CH2、O、S、SO2和NR4；R4选自H、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R5、R6、R8’
和R8各自独立地选自氢、卤素、COOH、羟基、OC
1-4
烷基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R9为COOR
13
、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基、-B(OR
13
’
)2、-PO(OR
13”)2或HET，其中HET可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、羟基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R
10
选自氢、C
1-4
烷基、-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基、-C(O)HET和-C(O)C
1-4
烷基；其中C
1-4
烷基任选地被1、2或3个卤素基团取代；其中-C(O)C
1-4
烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2、HET、-O-C
1-4
烷基和C
6-10
芳基；其中-O-C
1-4
烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2和C
6-10
芳基；其中C
6-10
芳基可以任选地被1、2或3个卤素基团取代，且其中-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基和-C(O)HET可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基和卤素基团；HET各是独立选择的单环或双环5-10元杂芳基或单环或双环5-10元杂环烷基，其中HET各自包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子，且任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基、卤素、羟基和氧代基团；R
11
选自氢、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R
12
选自氢、C
1-4
烷基、-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基、-C(O)HET和-C(O)C
1-4
烷基；其中C
1-4
烷基任选地被1、2或3个卤素基团取代；其中-C(O)C
1-4
烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2、HET、-O-C
1-4
烷基和C
6-10
芳基；其中-O-C
1-4
烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2和C
6-10
芳基；其中C
6-10
芳基可以任选地被1、2或3个卤素基团取代，且其中-C(O)C
6-10
芳基、-C
(O)C
6-10
环烷基和-C(O)HET可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基和卤素基团；且R
13
、R
13
’
和R
13”各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
1-6
环烷基和HET，其中R1、R2、R5和R9的至少一个任选地包含显像剂。27.式IV的化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体或互变体，其中：m为0、1或2；n为1或2；R1和R2各自独立地选自：氢、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基、C
6-10
芳基、HET和-NR
10
R
12
，其中C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基，且C
6-10
芳基和HET各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、羟基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；或R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成5-6元环烷基或5-6元杂环烷基，它们各自可以任选地被1、2或3个R
10
基团取代；R3和R7各自独立地选自氢、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；X选自CH2、O、S、SO2和NR4；R4选自H、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R5、R6、R8’
和R8各自独立地选自氢、卤素、COOH、羟基、OC
1-4
烷基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R9为COOR
13
、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基、-B(OR
13
’
)2、-PO(OR
13”)2或HET，其中HET可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、羟基、C
1-4
烷基和C
1-4
卤代烷基；R
10
选自氢、C
1-4
烷基、-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基、-C(O)HET和-C(O)C
1-4
烷基；其中C
1-4
烷基任选地被1、2或3个卤素基团取代；其中-C(O)C
1-4
烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2、HET、-O-C
1-4
烷基和C
6-10
芳基；其中-O-C
1-4
烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-N(R
11
)2和C
6-10
芳基；其中C
6-10
芳基可以任选地被1、2或3个卤素基团取代，且其中-C(O)C
6-10
芳基、-C(O)C
6-10
环烷基和-C(O)HET可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基和卤素基团；HET各是独立选择的单环或双环5-10元杂芳基或单环或双环5-10元杂环烷基，其中HET各自包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子，且任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-O-C
1-4
烷基、-O-C
1-4
卤代烷基、卤素、羟基和氧代基团；
R
11
选自氢、C
1-4
烷基和C
1-4

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：塞托赛特生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：