一种克立硼罗的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种结构式I的克立硼罗的制备方法，以间甲基苯酚为起始原料，经过五步反应得到目标产物。本发明专利技术所述制备方法起始原料及各步所用原料均廉价易得，工艺简单，苯环上引入硼原子进而形成氧硼杂环的反应新颖、收率高、条件温和，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种克立硼罗的制备方法
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种含硼杂环化合物的制备方法。
技术介绍
克立硼罗(Crisaborole，CAS:906673-24-3)，化学名：4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，其结构式如下式I所示：该化合物是一种磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，由美国Anacor制药公司(2016年被辉瑞收购)研制，其2％的外用乳膏2016年12月经美国FDA批准上市，商品名：Eucrisa，用于2岁及以上年龄人群治疗中重度湿疹(特应性皮炎)。在获批准时，该药是FDA近15年来批准的首个治疗特应性皮炎的新分子实体药物，不仅疗效确切，还具有良好的长期安全性和耐受性。因此，克立硼罗外用乳膏为广大的特应性皮炎(湿疹)群体提供了一个非常重要的非类固醇替代疗法。克立硼罗制备过程中的一个关键难点在于苯并氧杂硼杂环戊烷的合成。现有技术中已经报道的合成路线主要有如下几种：路线1：苯环上卤素原子和保护或未保护的邻位羟甲基与硼酸酯进行反应然后环合。如公开号为CN101914109A的中国专利技术专利申请公开的克立硼罗制备方法，其合成路线如下：其中PG为羟基保护基团。上述结构式X的化合物在四氢呋喃中与丁基锂在-78℃下进行金属化反应后再加入硼酸三甲酯进行硼基化反应。但是-78℃的超低温，反应条件苛刻，对设备要求高，不适合工业化生产。且上述制备过程中多个步骤需多次过层析柱，操作繁琐，收率低，总收率仅33％。公开号CN107759625A的中国专利申请中公开的克立硼罗的制备方法也属于路线1：以结构式XI的化合物为起始物料，在强碱存在下与硼酸酯在-78℃以下反应生成硼酸中间体，然后不经分离，继续进行环合反应，“一锅法”制备结构式I的克立硼罗。合成路线如下所示：其中X为Cl、Br或I。该方法虽然不需要对羟基进行保护，但同样需要在超低温下进行反应，且需要过量的丁基锂用于反应，不利于工业化生产。路线2：以邻位重氮基取代的羟甲基苯化合物为关键中间体，通过与硼化物反应环合。如公开号WO2018150327A1的专利技术专利申请，以结构式XIII的4-(4-氨基-3-(羟基甲基)-苯氧基)苯腈为起始化合物，得到结构式XV的重氮盐，然后和硼化物反应得到结构式I克立硼罗。其合成路线如下：其中X为Cl、Br或I等。该方法使用的重氮化反应属于危险工艺，不利于安全生产；同时重氮盐本身及其降解杂质属于基因毒性杂质，给长期用药带来安全隐患。因此，有必要开发一种反应条件更温和、操作更简便、成本更低廉、更有利于用药安全的克立硼罗的制备方法。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种新的克立硼罗的制备方法。与现有技术相比，本专利技术的制备方法具有反应条件温和、收率高、产品质量好、生产成本低的优势，特别适合于工业化大生产。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下的技术方案：一种结构式I的克立硼罗的制备方法：包括以下步骤：步骤1，结构式VII的间甲基苯酚，在有机溶剂A中经卤化试剂作用生成结构式VI的4-卤-3-甲基苯酚；步骤2，步骤1得到的4-卤-3-甲基苯酚在有机溶剂B中，碱性条件下与结构式V的4-卤代-苯腈偶联得到结构式IV的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈；步骤3，步骤2得到的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈在有机溶剂C中通过卤素-金属交换反应，再与硼酸酯反应得到结构式III的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸或其酯；或者步骤2得到的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈与硼酸酯在碱性条件下，有机溶剂D中通过金属催化反应得到结构式III的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸或其酯；步骤4，步骤3得到的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸在有机溶剂E中与卤化试剂下反应得到结构式II的4-(4-氰基-苯氧基)-2-卤代甲基苯硼酸或其酯；步骤5，步骤4得到的4-(4-氰基-苯氧基)-2-卤代甲基苯硼酸或其酯在碱性条件下闭环得到克立硼罗；其中，X和Z各自独立地选自Cl、Br或I，Y选自F、Cl、Br或I，R1和R2各自独立地选自H或C1～C6的烷基，或者R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元或六元饱和或不饱和杂环。优选地，R1＝R2＝H或C1～C4的直链或支链烷基。还优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元或六元饱和杂环；更优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元饱和杂环；进一步优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成C1～C3的烷基取代的五元饱和杂环。本专利技术所述克立硼罗的制备方法的合成路线，如下所示：其中，X和Z各自独立地选自Cl、Br或I，Y选自F、Cl、Br或I，R1和R2各自独立地选自H或C1～C6的烷基，或者R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元或六元饱和或不饱和杂环。优选地，所述步骤1中，所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴异氰尿酸、二氯海因、二溴海因、溴素和碘中的一种或多种，更优选为N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或二溴海因，最优选为N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)。优选地，所述步骤1中，所述卤化试剂和间甲基苯酚的摩尔比为0.5∶1～4∶1；更优选为1∶1～2∶1。还优选地，所述步骤1中，当所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或碘中的一种时，需要在有机酸或无机酸存在的条件下进行；所述有机酸选自醋酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的一种或几种；所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种或几种。更优选地，所述步骤1中，当所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或碘中的一种时，需要在对甲苯磺酸存在的条件下进行。优选地，所述步骤1中，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、氯苯、二氧六环和乙腈中的一种或多种；更优选为乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；最优选为乙腈。优选地，所述步骤1中，反应温度为-10℃～50℃，更优选为-5℃～10℃。优选地，所述步骤2中，所述有机溶剂B选自极性非质子溶剂(如DMF、DMSO、环丁砜和乙腈)、芳香烃类溶剂(如甲苯、二甲苯)、酮类溶剂(如丙酮、甲乙酮和甲基异丁酮)、酯类溶剂(乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯)和醚类溶剂(四氢呋喃、甲基叔丁基醚)中的一种或多种。更优选地，所述有机溶剂B为DMSO。优选地，所述步骤2中，所述碱性条件是指无机碱或有机碱存在的条件下，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式I的克立硼罗的制备方法：/n

【技术特征摘要】
20190702 CN 20191058953301.一种结构式I的克立硼罗的制备方法：



包括以下步骤：
步骤1，结构式VII的间甲基苯酚，



在有机溶剂A中经卤化试剂作用生成结构式VI的4-卤-3-甲基苯酚；



步骤2，步骤1得到的4-卤-3-甲基苯酚在有机溶剂B中，碱性条件下与结构式V的4-卤代-苯腈偶联得到结构式IV的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈；



步骤3，步骤2得到的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈在有机溶剂C中通过卤素-金属交换反应，再与硼酸酯反应得到结构式III的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸或其酯；或者
步骤2得到的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈与硼酸酯在碱性条件下，有机溶剂D中通过金属催化反应得到结构式III的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸或其酯；



步骤4，步骤3得到的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸或其酯在有机溶剂E中与卤化试剂下反应得到结构式II的4-(4-氰基-苯氧基)-2-卤代甲基苯硼酸或其酯；



步骤5，步骤4得到的4-(4-氰基-苯氧基)-2-卤代甲基苯硼酸或其酯在碱性条件下闭环得到克立硼罗；
其中，X和Z各自独立地选自Cl、Br或I，Y选自F、Cl、Br或I；R1和R2各自独立地选自H或C1～C6的烷基，或者R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元或六元饱和或不饱和杂环。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1＝R2＝H或C1～C4的直链或支链烷基；
还优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元或六元饱和杂环；更优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元饱和杂环；进一步优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成C1～C3的烷基取代的五元饱和杂环。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、二溴异氰尿酸、二氯海因、二溴海因、溴素和碘中的一种或多种，更优选为N-碘代琥珀酰亚胺或二溴海因，最优选为N-碘代琥珀酰亚胺；
优选地，所述步骤1中，所述卤化试剂和间甲基苯酚的摩尔比为0.5∶1～4∶1；更优选为1∶1～2∶1；
还优选地，所述步骤1中，当所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或碘中的一种时，在有机酸或无机酸存在的条件下进行；所述有机酸选自醋酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的一种或几种；所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种或几种；
更优选地，所述步骤1中，当所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或碘中的一种时，在对甲苯磺酸存在的条件下进行；
还优选地，所述步骤1中，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、氯苯、二氧六环和乙腈中的一种或多种；更优选为乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；最优选为乙腈；
还优选地，所述步骤1中，反应温度为-10℃～50℃，更优选为-5℃～10℃。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述有机溶剂B选自极性非质子溶剂、芳香烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；更优选地，所述有机溶剂B为DMSO；
优选地，所述步骤2中，所述碱性条件是指无机碱或有机碱存在的条件下；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种，更优选地，所述无机碱选自氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种，最优选地，所述无机碱为碳酸钾或氢氧化钾；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DABCO、吡咯、哌啶、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵和苄基三乙基氯化铵中的一种或多种；更优选地，所述有机碱为三乙胺。


5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，4-卤-3-甲基苯酚和4-卤代-苯腈的摩尔比为0.5∶1～4∶1，更优选为1∶1～2∶1；
还优选地，所述步骤2的反应温度为50℃至所述有机溶剂B的回流温度；更优选地，所述反应温度为80℃～110℃。


6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，优...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞正伟，叶四明，刘洋，黄伟平，周立勇，冯玉杰，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36