一种沙库巴曲缬沙坦钠LCZ696的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠LCZ696的合成方法，利用酶催化反应为核心基础：先用两种方案合成了了中间体化合物式4，然后利用化合物式4在转氨酶作用下完成不对称胺化得到化合物式7，再在烯烃还原酶的催化下进行高效不对称还原反应得到化合物式8；并在后续步骤中优化了LCZ696成品的合成方法，利用弱碱碳酸氢钠代替氢氧化钠并利用缬沙坦二钠盐参与成盐，可以最大限度减少沙库巴曲的水解杂质，提高终产品的纯度。该方法路线短，效率高，利用酶催化高效地得到高手性纯度的中间体，全程可以避免使用昂贵的金属催化剂，大大降低了工艺成本，提高了成品的纯度，整个工艺实验条件要求低，操作简单，收率高，适合工艺放大。合成路线如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种沙库巴曲缬沙坦钠LCZ696的合成方法
本专利技术属于医药化工领域，涉及一种抗心衰新药沙库巴曲缬沙坦钠LCZ696的合成方法。
技术介绍
随着人口老龄化的加剧，患心血管类疾病人数不断增加，据统计，目前全世界有心力衰竭患者约1.17亿，其中我国约有近三千万人，占全世界总数的四分之一。治疗心衰目前可选的药物仍然比较少，患病人员仍面临着高死亡风险且生活质量差的状况。LCZ696(商品名Entresto)是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，由诺华研发，具有独特的作用模式，结合了诺华的高血压药物缬沙坦和实验性药物脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲(Sacubitril，AHU-377)，被认为能够减少心衰的应变。其中，沙库巴曲可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，缬沙坦则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。目前LCZ696已批准用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗，疗效显著而且副作用低，具有广阔的市场前景。LCZ696为缬沙坦和沙库巴曲钠盐水合物共晶，化学结构如下：目前LCZ696的合成工艺基本是由沙库巴曲钙盐经酸化游离后与缬沙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.沙库巴曲中间体化合物式4结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.沙库巴曲中间体化合物式4结构式如下：





2.沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于包括将化合物式1和1,1’-联苯4-甲醛2在有机碱的作用下缩合反应得到中间体化合物式3，然后一锅法碱解得到化合物式4；





3.根据权利要求2所述的沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于所述的缩合反应中有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DABCO或哌啶；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、氯苯、乙腈或1,4-二氧六环；碱解中碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。


4.沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于包括将1,1’-联苯4-甲基氯化镁和化合物式5直接反应，并酸化得到中间体化合物式4；





5.根据权利要求4所述的沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于所述的直接反应中溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；酸化的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟乙酸。


6.沙库巴曲中间体化合物式9的酶催化合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在转氨酶和辅酶作用下，在胺化试剂的存在下，将中间体化合物式4不对称胺化得到中间体化合物式7；



(2)在还原酶和辅酶催化作用下，在还原剂的存在下，将化合物式7经不对称还原后得到化合物式8；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张一平，吴怡华，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33