芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及通式I所示的芳基烯烃唑类衍生物，其立体异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中取代基Ar、R、X具有在说明书中给出的定义。本发明专利技术还涉及制备通式I化合物的方法、含有上述化合物的药用组合物以及上述化合物及药用组合物用于制备治疗和预防浅层真菌和深层真菌性疾病在药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物合成领域，尤其涉及新的芳基烯烃唑类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及在抗真菌药物中的应用。
技术介绍
真菌感染(fungalinfections,IFI)主要包括浅部真菌感染和深部真菌病感染。其中深部真菌病感染除了侵犯皮肤和皮下组织外，还会累及内部组织和器官，使其在临床上表现出死亡率高、治愈难度大的特点。此外，临床上随着广谱抗菌药、免疫抑制剂、放化疗药物的广泛滥用，病原真菌出现耐药性的现象也越来越频繁。然而，迄今为止仍无有效的治疗办法，一旦出现真菌耐药性现象，往往需要采用复杂的给药方案，患者因为多种药物相互作用或依从性差而使治疗风险成倍增加。据统计，全球每年死于由深部耐药真菌引起的感染人数已高达150万，接近于结核病引起的死亡率。目前，市场上应用较为广泛的抗真菌药物主要是针对SE和CYP51靶点开发的商品化抗真菌抑制剂，如烯丙胺类和唑类化合物，这类抑制剂均具有选择性高、特异性强的优点。目前，这些抑制剂虽具有高效的优点，但同时存在易复发、产生耐药性和代谢毒性大的缺点。特别是它们均已出现的耐药性问题，一旦发生，极难克服。因此，深入研究致病真菌的分子机制，开发结构新颖、生物活性强、副作用低的抗真菌药物具有重要的研究价值和深远意义。本专利技术人从SE和CYP51抑制剂的分子结构出发，考察该类抑制剂的结构特征，设计并合成了一系列新的芳基烯烃唑类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有较高的抗真菌和耐药真菌的活性。<br>
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一类结构新颖的芳基烯烃唑类衍生物及其用途；本专利技术涉及芳基烯烃唑类衍生物较强的抗真菌作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗真菌性疾病，特别是在制备治疗和预防致病耐药真菌的药物中的用途。为了实现上述目的，本专利技术提供通式I所示的芳基烯烃唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，Ar为萘基、3,4苯并二噁烷基、喹啉、苯并呋喃基、3,4-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或联苯基，Ar任选1-4个相同或不同的M取代；M为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或为苯基、苄基、噻唑基、嘧啶基团；X为C或N原子；R为苯基或苯甲基团。本专利技术优选涉及通式I所示的芳基烯烃唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：Ar为萘基、3,4苯并二噁烷基、喹啉或苯并呋喃基；M为氢；X为C或N原子；R为苯基或苯甲基团。本专利技术优选涉及通式I示的甲酰乙酰胺唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，上述通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，选自：(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(萘-1-基)丙烯酰胺(E)-3-(萘-2-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；(E)-3-(萘-1-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(萘-1-基)丙烯酰胺；(E)-3-(萘-2-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；(E)-3-(萘-1-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)丙烯酰胺；(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)丙烯酰胺；(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)丙烯酰胺；(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)-3-(喹啉-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(苯并呋喃-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(苯并呋喃-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-(苯并呋喃-2-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；(E)-3-(苯并呋喃-3-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(苯并呋喃-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(苯并呋喃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的芳基烯烃唑类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，/n

【技术特征摘要】
1.通式I所示的芳基烯烃唑类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，



其中：
Ar为萘基、3,4苯并二噁烷基、喹啉、苯并呋喃基、3,4-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基，联苯基，Ar任选1-4个相同或不同的M取代；
M为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或为苯基、苄基、噻唑基、嘧啶基团；
X为C或N原子；
R为苯基或苯甲基团。


2.如权利要求1所述的通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
Ar为萘基、3,4苯并二噁烷基、喹啉、苯并呋喃基；
M为氢；
X为C或N原子；
R为苯基或苯甲基团。


3.权利要求1-2任何一项的通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，选自：
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(萘-1-基)丙烯酰胺
(E)-3-(萘-2-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-1-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(萘-1-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-2-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-1-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-N-(1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-N-(1-苯基-3-(1H-1,...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙彬，安云飞，董岳，刘敏，韩军，王正平，
申请(专利权)人：聊城大学，
类型：发明
国别省市：山东;37