本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体公开了一种(2‑(1H‑咪唑‑4‑基)苯基)甲醇的制备方法。本发明专利技术现将4‑碘‑1H‑咪唑的氨基采用三苯甲基保护基保护，与邻甲酰基苯硼酸在镍催化剂或CuI/DABCO催化剂作用下反应，再催化加氢即可得到高收率的目的产物。本发明专利技术的制备方法操作简单、条件温和、目的产物只需简单纯化，成本低廉、总收率高。具有广阔应用前景，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制备方法
本专利技术属于药物化学
，涉及一种IDO抑制剂的制备方法，具体涉及(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制备方法。
技术介绍
肿瘤是人类第一大致死、致残恶性疾病。目前在肿瘤领域、肿瘤相关领域和功能化失调领域治疗的发展趋势，在于将肿瘤免疫治疗和传统的化疗和放疗相结合。与传统的化疗比较，肿瘤免疫疗法通过激活人体自身的免疫系统而识别的清除作为外来入侵者的肿瘤细胞，因而肿瘤免疫策略具有临床效果好、毒副作用小的显著特点。目前一般认为，肿瘤免疫疗法是治愈肿瘤的终极策略。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO，也称IDO1)是一个靶向IFN-γ的基因，它在人体的免疫调控中承担了重要功能：代谢色氨酸生成犬尿氨酸(此途径即为色氨酸的犬尿氨酸代谢途径)。免疫系统中色氨酸的浓度和T细胞正性相关。在肿瘤免疫微环境中，活化或过表达的IDO导致色氨酸耗竭，而后导致T细胞死亡、免疫系统失活，并最终导致发生肿瘤免疫耐受和免疫逃逸。现有研究表明，由IDO所导致的免疫平衡失调深入的参与了肿瘤的生产和进展。因而IDO受体已成为肿瘤等免疫治疗的重要靶点。IDO除了和肿瘤相关外，也和病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫性疾病相关。因而靶向IDO的药物对于治疗上述疾病也有巨大价值。IDO抑制剂类抗肿瘤药物的研究目前在全球范围内已取得重要进展，如Epacadostat(INCB024360)和GDC-0919均已进入临床，Epacadostat原研公司为Incyte，GDC-0919原研公司为NewLink。GDC-0919是一种苯基咪唑类衍生物，属于非竞争性抑制剂。咪唑基衍生物是在一种血红素结合剂4-苯基咪唑(4PI)的基础上研发而成。4PI咪唑环的亚氨基氮原子与IDO1的血红素亚铁形成配位键，苯基伸入PocketA，并与其中的Phe163形成π-π堆积作用，化合物与PocketB并没有任何相互作用。之后，NewLink与Lankenau医学研究所合作研发了一系列4PI的衍生物，并于2009年在美国递交了专利申请并获得授权(US8748469B2)。通过构效关系数据发现，在苯环的2位引入羟基或在2、3或4位引入硫醇可以提高4PI对IDO的抑制能力。有关苯基咪唑类IDO抑制剂的专利有许多，例如CN103547579B、US9260434B2、CN201510262906、WO2017075341A1。目前现有技术，4PI类衍生物的合成方法多采用4-碘-1H咪唑与芳基硼酸进行反应得到。(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇属于典型的IDO抑制剂，其结构式如下：现有技术对(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制备方法报道的较少，CN102083429公开了一种4-碘-1H咪唑与2-(羟基-甲基)苯硼酸反应生成(2-1H咪唑-4-基)苯基)甲醇，其所用的催化剂为醋酸钯，醋酸钯的成本较高，生成目的产物后需要过硅胶柱进行提纯，收率仅为37％。因此，需要提供一种收率高、成本低的(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制备方法。
技术实现思路
基于现有技术中(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的合成反应收率低，催化剂成本高的缺陷，本专利技术提供一种低成本高收率的(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制备方法。本专利技术技术方案如下：(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制备方法，其合成路线如下：优选地，步骤a是式I化合物4-碘-1H-咪唑在碱性条件下与三苯基氯甲烷反应生成式II化合物。优选地，步骤a中反应溶剂选自乙醇、叔丁醇、正丁醇、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、乙腈、THF、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种，更加优选为DMF。优选地，步骤a所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、乙醇钠、二异丙基氨基锂、六甲基磷酰三胺、碳酸钠、碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺、乙二胺、三乙胺、乙醇胺的一种或几种，更加优选碳酸钠、碳酸钾、乙二胺或三乙胺。优选地，步骤a的反应温度为-15～25℃，更加优选为20～25℃。优选地，步骤a中式I化合物、三苯基氯甲烷与碱的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2。优选地，步骤b的反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙醇、叔丁醇、正丁醇或正庚烷中的一种或几种，更加优选为DMF、DMSO、甲苯、四氢呋喃或2-甲基-四氢呋喃的一种或几种。进一步优选为DMF与甲苯的混合溶剂。优选地，步骤b的催化剂为CuI/DABCO(1,4-二氮双环[2,2,2]辛烷)，氯化双(三环己基膦)镍(II)，双-(1，5-环辛二烯)镍，反-1，5，9-环十二碳三烯镍(Ni(CDT))或二烯丙基镍(Ni(C3H5)2)；进一步优选为CuI/DABCO；进一步优选CuI与DABCO摩尔比为1:1～20，在一个优选的实施例中，CuI与DABCO的摩尔比为1:2～10。优选地，步骤b式II化合物与式III化合物在碱性条件下反应，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯，六甲基磷酰三胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、N，N-二异丙基乙胺、乙二胺、三乙胺、四丁基溴化氨、氟化钾中的一种或几种。进一步优选地，步骤b所述的碱为四丁基溴化氨、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或两种，在一个优选的实施例中为四丁基溴化氨和碳酸铯的混合物。在一个优选的实施例中，四丁基溴化氨与碳酸铯的摩尔比为1:1～25。优选地，步骤b式II化合物、式III化合物、催化剂、碱的摩尔比为1：(0.8～2):(0.05～0.5):(0.5～6)，进一步优选为1:1.2:0.2:2。优选地，步骤b反应温度为80～140℃。优选地，步骤c中式IV化合物在酸性条件下脱保护基，所述的酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或几种，更加优选为乙酸。优选地，步骤c中式IV与酸的摩尔比为1:1～10，进一步优选为1:2。优选地，步骤d还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂，氯化锡，水合肼中的一种或几种，进一步优选为硼氢化钠。优选地，步骤d反应溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、乙腈、THF、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种。优选地，步骤d式V化合物与还原剂的摩尔比为1:0.5～4，优选为1:1.5。本专利技术先将4-碘-1H-咪唑的氨基采用三苯甲基保护基保护，与邻甲酰基苯硼酸在镍催化剂或CuI/DABCO催化剂作用下反应，再催化加氢即可得到高收率的目的产物。本专利技术采用镍催化剂或CuI/DABCO催化剂，价格低廉，避免使用了价格高昂的钯催化剂，特别是CuI/DABCO催化剂对4-碘-1H-咪唑的催化活性更高，反应收率达到94％以上。本专利技术的制备方法操作简单、条件温和、目的产物只需简单纯化，成本低廉、总收率高。具有广阔应用前景，适合工业化生产。...
【技术保护点】
1.一种(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制备方法，其特征在于，合成路线如下：/n
【技术特征摘要】
1.一种(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中反应溶剂选自乙醇、叔丁醇、正丁醇、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、乙腈、THF、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种；优选为DMF。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、乙醇钠、二异丙基氨基锂、六甲基磷酰三胺、碳酸钠、碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺、乙二胺、三乙胺、乙醇胺的一种或几种；优选碳酸钠、碳酸钾、乙二胺或三乙胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b的反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙醇、叔丁醇、正丁醇或正庚烷中的一种或几种；优选为DMF、DMSO、甲苯、四氢呋喃或2-甲基-四氢呋喃的一种或几种；进一步优选为DMF与甲苯的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b的催化剂为CuI/DABCO，氯化双(三环己基膦)镍(II)，双-(1，5-环辛二烯)镍，反-1，5，9-环十二碳三烯镍或二烯丙基镍；优选为CuI/DABCO。
【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，张杰，刘海燕，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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