一种卤化物氢解的方法技术

本发明专利技术公开了一种卤化物氢解的方法。本发明专利技术公开了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在极性非质子型溶剂中，将锌、H

【技术实现步骤摘要】
一种卤化物氢解的方法
本专利技术涉及一种卤化物氢解的方法。
技术介绍
氘，作为氢的一种稳定的同位素，受到了科学工作者的广泛关注。相比于13C和14C，氘更为廉价易得，且更加容易被引入到化合物中。将氘引入到溶剂中，可以用于核磁共振波谱分析，实现各种化合物结构的解析和确认，甚至可以用于反应的实时监测，是有机化学中不可或缺的重要组成部分；将氘引入到反应的底物中，通过对产物中氘的确定，对反应机理的研究亦有不可忽视的重要作用；将氘引入到到药物分子中，可以在不影响其药物活性的情况下研究药物在体内的吸收、分布、代谢以及排泄等过程，为药物的研发和改善提供了极大的助力；当在药物的活性位点引入氘原子时，甚至可以达到延长药物的半衰期、提高药物的稳定性、降低药物使用剂量的功效。2017年，FDA批准了历史上第一款氘代药物(Austedo)上市。该药物是通过在其关键代谢位点引入氘原子，从而导致药物的代谢过程得到显著减慢，给药量降低，用药频次下降，同时可以抑制戒断反应的出现。该氘代药物的成功上市让制药公司看到了希望，并使氘代药物得到更加广泛的关注。CTP-656是氘代版依伐卡托(ivacaftor)，是治疗囊性纤维化的组合药物之一，并已进入II期临床试验。CTP-656的半衰期为15小时，而依伐卡托的半衰期为12小时，半衰期的延长使药物的服用频次可以从每日两次降低到每日一次，且不需要与脂肪类饮食同服以增强药物的吸收。此外，药物氘代后还可用于阻止药物的异构化失活，例如处于临床I期的R构型吡格列酮(DRX-065)，氘代后可减慢其在体内的消旋化过程，减少S构型吡格列酮的生成，从而使患者体重增加或者水肿等副作用得到抑制。目前已有50多个氘代药物申请了美国专利，近10个氘代药物已经进入了临床实验。一直从事该领域的新墨西哥大学药物化学家GrahamTimmins也认为市场上5％-10％的药物可以被氘代。药物氘代之后一般不会改变药物的生物物理学性质，而只是影响药物的分子性状，大小，或者与靶标的结合能力，因此受到药物研发者的广泛关注。此外，将现有药物氘代之后甚至可以避开现有药物的专利。因此，如何在化合物中选择性地引入氘原子引起了科学家及制药公司的广泛关注。现阶段，主要通过以下三种方法引入氘原子：1、通过烷基卤化物制备出对应的金属试剂，接着在被氘水质解得到烷基氘类化合物，该反应往往官能团兼容性不好。2、通过形成自由基，再攫取一个氘原子得到烷基氘类化合物。早期，当以三烷基锡氘作为自由基引发剂，可以将烷基卤化物转化为对于的烷基氘类化合物。该反应的缺点是需要使用毒性较大的三烷基锡氘，并且该化合物很难从产物中分离出来(Curran,D.P.；Ramamoorthy,P.S.,Tetrahedron1993,49(22),4841.)。随后，Wood小组发现在三甲基硼和氘水存在下，烷基硫代碳酸酯便能转化为烷基氘类化合物。该方法很好地避免了有毒的三烷基锡氘的使用(Spiegel,D.A.；Wiberg,K.B.；Schacherer,L.N.；Medeiros,M.R.；Wood,J.L.,J.Am.Chem.Soc.2005,127,12513)。在此基础上，Renaud小组在类似的条件下又发展了烷基碘化物的脱卤氘代反应(Soulard,V.；Villa,G.；Vollmar,D.P.；Renaud,P.,J.Am.Chem.Soc.2018,140,155)。3、氢转移反应。该反应往往需要在酸(Liu,M.；Chen,X.；Chen,T.；Yin,S.F.,Org.Biomol.Chem.,2017,15(12),2507)、碱(Michelotti,A.；Rodrigues,F.；Roche,M.,Org.ProcessRes.Dev.2017,21,1741)或者光(Loh,Y.Y.；Nagao,K.；Hoover,A.J.；Hesk,D.；Rivera,N.R.；Colletti,S.L.；Davies,I.W.；MacMillan,D.W.C.,Science2017,358,1182)的条件下实现Csp3-H的选择性氘代反应，但是该反应对底物的要求较高，往往需要特定的官能团作为导向基。通过文献查阅，仅有一例锌粉和烷基卤化物原位形成烷基锌试剂，随后被体系中的氘水质解，实现烷基卤化物的脱卤氘代反应：仅限于多卤甲烷和多卤乙烷，对于其它底物则无报道(Leblanc,M.E.；Morse,A.T.；Leitch,L.C.CanadianJournalofChemistry1956,34,354.)。该方法为实现氘或氢类化合物的工业合成提供更好的应用前景。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中卤化物氢解方法少的缺陷，而提供了一种卤化物氢解的方法。本专利技术的制备方法可以以简单温和的反应体系，简捷高效地实现卤化物氢解，而且还具有良好的官能团兼容性和底物普适性。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在极性非质子型溶剂中，将锌、H2O与如式II所示的化合物进行如下所示的反应即可；其中，X为卤素；Y为-CHR1R2或R3；所述的H2O中的氢以其天然丰度或非天然丰度的形式存在；所述的“Y-H”中的“H”来自所述的H2O；R1为R1-1取代的C1-C10烷基、COOR1-2、C(＝O)R1-3、C6-C20芳基、或、“R1-4取代的C6-C20芳基”；R1-1独立地为R1-1-1取代的C1-C10烷氧基、R1-1-2取代的C6-C20芳基、C6-C20芳基、卤素、氰基、R1-1-3取代的5～12元杂环基、或、-N(Ts)R1-1-4；R1-2为氢或R1-2-1取代的C1-C10烷基；R1-3为“R1-3-1取代的C6-C20芳基”、脲基或C6-C20芳基；R1-1-4为C2-C10烯基；R1-1-1独立地为C6-C20芳基；R1-1-2独立地为C1-C10烷氧基或C1-C10烷基；R1-1-3为氧代；R1-2-1独立地为C6-C20芳基；R1-3-1为羟基；R1-4独立地为C1-C10烷氧基；R2为氢、C1-C10烷基、或、“C6-C20芳基取代的C1-C10烷基”；R3为R1-5取代的C3-C30环烷基、C3-C30环烷基、R1-6取代的5～20元杂环基、C3-C30环烯基、或、“R1-7取代的C3-C30环烯基”，其中，所述的R1-6取代的杂环基中的杂原子选自氧、氮和硫中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个；R1-5独立地为氧代或C1-C10烷基；R1-6独立地为Ts(对甲苯磺酰基)或氧代；R1-7独立地为C1-C10烷氧基或氧代。所述的R1-1、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-2-1或R1-3-1的个数为1个或多个，当存在多个R1-1、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-2-1或R1-3-1时本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在极性非质子型溶剂中，将锌、H

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在极性非质子型溶剂中，将锌、H2O与如式II所示的化合物进行如下所示的反应即可；



其中，X为卤素；Y为-CHR1R2或R3；
R1为R1-1取代的C1-C10烷基、COOR1-2、C(＝O)R1-3、C6-C20芳基、或、“R1-4取代的C6-C20芳基”；R1-1独立地为R1-1-1取代的C1-C10烷氧基、R1-1-2取代的C6-C20芳基、C6-C20芳基、卤素、氰基、R1-1-3取代的5～12元杂环基、或、-N(Ts)R1-1-4；R1-2为氢或R1-2-1取代的C1-C10烷基；R1-3为“R1-3-1取代的C6-C20芳基”、脲基或C6-C20芳基；R1-1-4为C2-C10烯基；R1-1-1独立地为C6-C20芳基；R1-1-2独立地为C1-C10烷氧基或C1-C10烷基；R1-1-3为氧代；R1-2-1独立地为C6-C20芳基；R1-3-1为羟基；R1-4独立地为C1-C10烷氧基；
R2为氢、C1-C10烷基、或、“C6-C20芳基取代的C1-C10烷基”；
R3为R1-5取代的C3-C30环烷基、C3-C30环烷基、R1-6取代的5～20元杂环基、C3-C30环烯基、或“R1-7取代的C3-C30环烯基”，其中，所述的R1-6取代的杂环基中的杂原子选自氧、氮和硫中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个；R1-5独立地为氧代或C1-C10烷基；R1-6独立地为Ts或氧代；R1-7独立地为C1-C10烷氧基或氧代。


2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，
所述的H2O为1H2O、2H2O和3H2O中的一种或多种，优选为2H2O或天然丰度下的H2O；所述的2H2O优选为纯度大于99％的2H2O；
和/或，所述的X为氯、溴或碘；
和/或，当所述的R1为R1-1取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基或C8-C10烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正辛基、正壬基或正癸基，进一步优选为甲基、乙基或正壬基；
和/或，当所述的R1-1为R1-1-1取代的C1-C10烷氧基时，所述的C1-C10烷氧基为C1-C4烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，进一步优选为甲氧基；
和/或，所述的R1-1-1为C6-C10芳基，优选为苯基；
和/或，当所述的R1-1为R1-1-2取代的C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为C6-C10芳基，优选为苯基；当所述的R1-1-2为C1-C10烷氧基时，所述的C1-C10烷氧基优选为C1-C4烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，更进一步优选为甲氧基；当所述的R1-1-2为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基优选为C6-C10烷基，进一步优选为正己基、正庚基或正辛基，更进一步优选为正辛基；
和/或，当所述的R1-1为C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为C6-C10芳基，优选为苯基；
和/或，当所述的R1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氯；
和/或，当所述的R1-1为R1-1-3取代的5～12元杂环基时，所述的5～12元杂环基为7～10元杂环基，其中所述的5～12元杂环基和7～10元杂环基中的杂原子选自氧和氮中的一种或多种，杂原子个数为1或2；所述的7～10元杂环基优选为所述的R1-1-3取代的5～12元杂环基优选为
和/或，所述的R1-1-4为C2-C5烯基，优选为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、烯丁基、烯戊基或戊烯基，进一步优选为烯丙基；
和/或，当所述的R1-2为R1-2-1取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基；
和/或，所述的R1-2-1为C6-C10芳基，优选为苯基；
和/或，当所述的R1-3为C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为C6-C10芳基，优选为苯基；
和/或，当所述的R1-3为R1-3-1取代的C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为C6-C10芳基，优选为苯基；
和/或，当所述的R1为R1-4取代的C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为C6-C10芳基，优选为苯基；
和/或，所述的R1-4为C1-C4烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，进一步优选为甲氧基；
和/或，当所述的R1为C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为C6-C10芳基，优选为萘基；
和/或，当所述的R2为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基、异丙基或正丁基；
和/或，当所述的R2为C6-C20芳基取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基；所述的C6-C20芳基优选为C6-C10芳基，进一步优选为苯基；所述的C6-C20芳基取代的C1-C10烷基优选为苄基；
和/或，当所述的R3为R1-5取代的C3-C30环烷基时，所述的C3-C30环烷基为C5-C20环烷基，优选为C7-C17环烷基，进一步优选为
和/或，当所述的R1-5为C1-C10烷基时，所述的C1-C10...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘元红，夏爱游，解鑫，胡晓苹，徐炜，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31