一种地加瑞克的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备地加瑞克的方法，引入二肽片段Fmoc‑Pro‑D‑Ala‑OH，采用吗啉/DMF脱保护试剂，可有效控制乙内酰脲杂质[4Aph(D/L‑Hydantoinacetyl)

【技术实现步骤摘要】
一种地加瑞克的制备方法
本专利技术涉及一种地加瑞克的制备方法，属于生物医药

技术介绍
地加瑞克(Degarelix)，商品名为Firmagon，是由丹麦辉凌(Ferring)公司开发，于2008年12月24日被美国FDA批准上市的一种促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物。地加瑞克主要治疗对象为晚期前列腺癌患者，其机制为通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮，从而达到延缓前列腺癌的生长和恶化的目的。地加瑞克为含有7个非天然氨基酸的线性十肽，其中5个氨基酸为D构型的氨基酸。十肽的骨架中含有10个手性中心，序列5位的氨基酸残基的侧链取代基中具有另外一个手性中心，因此，整个地加瑞克中含有11个手性中心。地加瑞克结构中第5个氨基酸Aph(Hor)的六元环L-Hor在碱性条件下极其容易发生异构化反应，生成5-乙内酰脲-5-乙酰化杂质4Aph(D/L-Hydantoinacetyl)5]Degarelix。另外，地加瑞克第9位氨基酸为脯氨酸，逐步偶联中也极其容易产生脯氨酸的消旋杂质[D-Pro9]Degarelix。WO本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地加瑞克的制备方法，其特征在于：以Rink氨基树脂为起始树脂，从Fmoc保护的氨基酸出发，其中第9位和第10位间引入二肽片段Fmoc-Pro-D-Ala-OH，采用固相合成，以偶联剂进行接肽反应，依次连接Fmoc保护的氨基酸，获得保护的十肽树脂，脱保护试剂依次脱去氨基酸的Fmoc基团，裂解试剂裂解，纯化后得到地加瑞克成品。/n

【技术特征摘要】
1.一种地加瑞克的制备方法，其特征在于：以Rink氨基树脂为起始树脂，从Fmoc保护的氨基酸出发，其中第9位和第10位间引入二肽片段Fmoc-Pro-D-Ala-OH，采用固相合成，以偶联剂进行接肽反应，依次连接Fmoc保护的氨基酸，获得保护的十肽树脂，脱保护试剂依次脱去氨基酸的Fmoc基团，裂解试剂裂解，纯化后得到地加瑞克成品。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护试剂选自哌啶/DMF、吗啉/DMF。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护试剂为吗啉/DMF。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
1)以Fmoc保护的Rink氨基树脂为起始树脂，引入二肽片段Fmoc-Pro-D-Ala-OH，采用吗啉/DMF为脱保护试剂，与Rink树脂偶联得到Fmoc-Pro-D-Ala-Rink树脂；
2)采用Fmoc固相合成方法将Fmoc-ILys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-4Aph(Cbm)-OH、Fmoc-4Aph(Hor)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-3Pal-OH、Fmoc-D-4Cpa-OH以及Fmoc-D-2Nal-OH按地加瑞克的氨基酸序列以偶联剂依次偶联，期间用吗啉/DMF为脱Fmoc试剂；
3)采用吗啉/DMF脱除地加瑞克N端Fmoc，乙酰封端，洗涤，干燥，得到肽树脂；
4)用裂解试剂切割肽树脂，沉淀，离心后得到粗肽；
5)粗肽经纯化得地加瑞克精肽。


5.如权利要求1或4所述制备方法，其特征在于，所述Rink氨基树脂选自RinkamideAM、RinkamideMBHA中的一种。


6.如权利要求1或4所述制备方法，其特征在于，所述氨基树脂的替代度为0.40～0.90mmol/g。


7.如权利要求1或4所述制备方法，其特征在于，所述Fmoc-Pro-D-Ala-OH可由固相或者液相任一方法合成。


8.如权利要求1或4所述制备方法，其特征在于，所述Fmoc-Pro-D-Ala-OH由液相合成。


9.如权利要求1或4所述制备方法，其特征在于，所述偶联剂选自碳二亚胺型化合物、鎓盐型化合物。


10.如权利要求1或4所述制备方法，其特征在于，所述偶联剂选自DIC/H...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘自成，姚志勇，李新宇，吴峰，谢雨翔，
申请(专利权)人：深圳市健元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44