4-吡啶取代酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途技术

4‑吡啶取代酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途，所述4‑吡啶取代酞嗪酮类化合物结构如式I所示，所述式I化合物具有改善的药物理化性质和体内药代动力学性质，口服生物利用度高，成药性好，是一类结构新颖的、可口服的非核苷类小分子HBV病毒抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
4-吡啶取代酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
本专利技术属于医药
，涉及4-吡啶取代酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途。
技术介绍
全球每年约有75万人死于乙肝及其并发症，包括肝细胞癌、肝硬化、肝功能衰竭等。因此，乙型肝炎病毒感染仍是一种严重危害公众健康的世界性疾病。目前，干扰素和核苷类抗乙肝病毒药是治疗乙型肝炎病毒感染的两种主要手段。但是干扰素存在耐受性差、不良反应多、费用昂贵等缺点；而目前已上市的6种核苷类药物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡恩、替比夫定、替诺福韦和克拉夫定)均作用于乙型肝炎病毒的逆转录酶。由于现有的治疗手段远远不能满足乙肝治疗的临床需求，研究和开发更多作用于新靶点、新机制及全新结构母核的非核苷类小分子抗乙型肝炎病毒药物日益迫切，是目前药物化学领域研究的热点，且具有十分重要的理论、经济和社会意义。为此，本专利技术提供一种结构新颖的、可口服的非核苷类小分子HBV病毒抑制剂。
技术实现思路
申请号为201810905518.8的中国专利申请中的化合物是一类高效、低毒的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20190625 CN 20191055592171.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
RA选自卤素或氰基；
RB选自卤素；
RC选自H、烷基、环烷基；
L为连接基团，选自亚烷基、亚烷基的任意碳原子被选自-O-、-CO-中至少一种基团置换所得的基团、亚环烷基；
RD选自
其中，
R1为H，烷基，芳基，被选自羟基、巯基、烷硫基、氨基烷酰基、羧基、氨基、胍基、脲基、芳基、羟基芳基、杂芳基的基团取代的烷基；
R2为氢或烷基；
R3为氢、叔丁氧羰基；
W选自烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂链烃基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基；其中，所述烷基、环烷基、杂环基、杂链烃基、芳基、烷氧基、氨基任选各自独立地被1、2、3或4个选自烷基、羧基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基的基团取代；
X为单键或亚烷基；
R5，R6各自独立地选自-OH、芳氧基、烷基的任意碳原子被选自-O-、-CO-、-S-中至少一种基团置换所得的基团、氨基酸残基，此处所述氨基酸残基是指氨基酸的α-氨基除去一个氢所得到的基团，所述氨基酸残基中羧基中的羟基任选被烷氧基、芳氧基、杂芳氧基或苄氧基的基团置换；此处所述氨基酸选自L构型、D构型、或L和D混合构型的下列氨基酸：甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、2-叔丁基甘氨酸、2-苯基甘氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸、高半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、精氨酸、瓜氨酸；或者R5、R6与P一起形成杂环基，所述杂环基任选被卤代芳基取代，所述杂环基任选与芳基稠合。


2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
可选地，所述“卤素”选自F、Cl、Br或I；
可选地，所述“烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”、“烷硫基”等任意基团中所具有的烷基各自独立地为C1-C20直链或支链烷基，可选地为C1-C15直链或支链烷基，可选地为C1-C10直链或支链烷基，可选地为C1-C7直链或支链烷基，可选地为C1-C6直链或支链烷基，可选地为C1-C5直链或支链烷基，可选地为C1-C4直链或支链烷基，可选地，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基；可选地，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；
可选地，所述“亚烷基”、“亚杂环基烷基”、“氨基烷酰基”等任意基团中所具有的亚烷基各自独立地选自C1-C20直链或支链亚烷基，可选地为C1-C15直链或支链亚烷基，可选地为C1-C10直链或支链亚烷基，可选地为C1-C8直链或支链亚烷基，可选地为C1-C6直链或支链亚烷基，可选地为C1-C4直链或支链亚烷基，可选地为C2-C6直链或支链亚烷基，可选地为C3-C6直链或支链亚烷基；
可选地，所述“杂链烃基”为链上含1个、2个、3个或4个选自N、O、S的杂原子的直链或支链饱和或不饱和C1-C20杂链烃结构，可选地，为链上含1个、2个、3个或4个N的直链或支链饱和或不饱和C1-C20杂链烃结构，可选地，为链上含1个、2个、3个或4个N的直链或支链饱和或不饱和C1-C10杂链烃结构；
可选地，所述“环烷基”为C3-C10单环或双环环烷基，可选地，为C3-C7单环环烷基，可选地，为环丙基、环丁基、环戊基、环已基或环庚基；
可选地，所述“亚环烷基”为C3-C10单环或双环亚环烷基，可选地，为C3-C8单环亚环烷基，可选地，为亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基及亚环辛基；
可选地，所述“亚杂环基”、“杂环基”、“亚杂环基烷基”等任意基团中所具有的杂环为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的3-10元非芳香杂环，可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-10元非芳香环；所述杂环为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-6元非芳香环；可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-10元非芳香环；所述杂环为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-6元非芳香环；
可选地，所述“芳基”、“羟基芳基”、“卤代芳基”、“芳氧基”等任意基团中所具有的芳基为6-10元芳基；可选为苯基或萘基，可选为苯基、1-萘基、2-萘基；
可选地，所述“杂芳氧基”、“杂芳基”等、“芳氧基”中任意基团中所含的杂芳基的环为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，所述杂芳环选自吡啶环、吡咯环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、噻吩环、呋喃环；可选地，所述杂芳基为选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-吡喃基、吡啶并[2,3-d]噁嗪基、吡唑并[4,3-d]噁唑基、咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][l,2,4]三嗪基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁庚因基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡唑并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基，可选为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基；
可选地，所述“烷基”、“亚烷基”、“亚烷基的任意碳原子被选自-O-、-CO-中至少一种基团置换所得的基团”、“芳基”、“杂芳基”或“苄基”各自独立地被选自下列基团的取代基取代：烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)、烯基(如乙烯基、丙烯基)、炔基(如乙炔基、丙炔基)、羟基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基)、酰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基)、硫基、烷硫基(如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基)、氨基、烷氨基(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基)、酰氨基(如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基)、卤素(如氟、氯、溴、碘)、氰基、硝基、酰基(如甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧碳基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、氨基羰基、N,N-二甲基氨基羰基)；可选为甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基、氟、氯、氰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基羰基或N,N-二甲基氨基羰基。


3.根据权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，
RA选自氯、氰基；
RB选自氯；
RC选自H、甲基、环丙基；
L选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、CH2CH2OCH2CH2-、
RD选自氨基酸残基、
其中，此处所述氨基酸残基是指氨基酸中的羧基除去羟基所得的基团，所述氨基酸残基为选自L构型、D构型、或L和D混合构型的下述氨基酸的残基：甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、2-叔丁基甘氨酸、2-苯基甘氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苯乙氨酸、色氨酸、组氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸、高半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡有洪，左建平，陈五红，杨莉，赵琪良，刘菲菲，曾艳萍，童贤崑，曾丽敏，魏爱环，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31