一种续随子二萜类化合物及其制备方法和抗白血病用途技术

本发明专利技术涉及天然药物领域。具体涉及以续随子的种子为原料，通过天然产物化学方法提取分离，得到的一种新化合物大戟因子L

【技术实现步骤摘要】
一种续随子二萜类化合物及其制备方法和抗白血病用途
本专利技术涉及天然产物领域。其特征是以续随子EuphorbialathyrisL.的种子为原料，通过天然产物化学方法提取分离，得到的一种新化合物，其骨架属于续随子烷型(lathyrane)大环二萜，该化合物对急性髓细胞白血病细胞株U937有显著抑制作用，可用于制备抗白血病药物。
技术介绍
急性髓细胞白血病(AML)是由造血细胞增殖能力提高、分化阻滞、凋亡障碍而引起的一种恶性疾病。2003～2007年中国癌症发病与死亡显示：白血病发病率为5.17/10万，死亡率为3.94/10万，男性发病率、死亡率分别是女性的1.29倍和1.34倍。白血病是儿童期好发肿瘤，占14岁以下儿童组恶性肿瘤发病的1/3，严重威胁人民健康和生命安全。近年来，随着社会经济的飞速发展，环境污染日益严重，新的环境污染也随之出现并威胁人们的健康，特别是室内外环境污染对人们健康带来的危害引起社会各界越来越多的关注(刘玉琴，赵凤菊，陈万青，陈莉莉，张小栋，张思维，郑荣寿，中国2009年白血病发病和死亡资料分析[J].中国肿瘤，2013，22(7)：528-534.)。柔红霉素为主的化疗方案是目前临床治疗AML的主要手段之一，但大部分患者在治疗缓解后面临耐药复发。同时，传统联合化疗存在的不足还有，化疗药物除了杀伤白血病细胞，还可影响正常造血细胞，化疗导致的贫血、出血、感染等骨髓抑制作用，也是导致患者死亡的主要原因。因此，寻找新型的药物选择性杀伤白血病细胞、而赦免正常造血细胞，是当前AML治疗急需解决的问题(饶佳，高琳琳，ABT-737对人急性髓细胞白血病细胞U937诱导凋亡作用及机制[J].广东医学，2020，41(10)：1000-1004.)。大戟属植物中的续随子烷型二萜为大环二萜，具有抗肿瘤(Y.N.Teng,Y.Wang,P.L.Hsu,G.Xin,Y.Zhang,S.L.Morris-Natschke,M.Goto,K.H.Lee,MechanismofactionofcytotoxiccompoundsfromtheseedsofEuphorbialathyris,Phytomedicine41(2018)62-66.)、逆转肿瘤细胞多药耐药(W.Jiao,Z.Wan,S.Chen,R.Lu,X.Chen,D.Fang,J.Wang,S.Pu,X.Huang,H.Gao,H.Shao,LathyrolditerpenesasmodulatorsofP-glycoproteindependentmultidrugresistance:structure-activityrelationshipstudiesonEuphorbiafactorL3derivatives,J.Med.Chem.58(2015)3720-3738.)、抗炎(C.Y.Zhang,Y.L.Wu,P.Zhang,Z.Z.Chen,H.Li,L.X.Chen,Anti-inflammatorylathyranediterpenoidsfromEuphorbialathyris,J.Nat.Prod.82(2019)756-764.)等多种生物活性，加上该类型化合物结构多样，且植物资源极为丰富，是抗肿瘤药物先导化合物的重要来源，引起了广泛关注。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种新的续随子烷型二萜类化合物，以及其制备方法和在抗白血病药物中的用途。本专利技术采用的技术方案是：一种下列结构式的新续随子烷型二萜类化合物，命名为大戟因子L2b(EuphorbiafactorL2b)，其特征在于化学名为(2S,3S,4S,5R,7R,9R,10R,15R)-5，15-二乙酰氧基-3,7-二苯甲酰氧基续随子烷-6(17),12(13)反式-二烯-14-酮，化学结构式为：进一步，所述的续随子二萜类化合物大戟因子L2b(EuphorbiafactorL2b)，按如下方法制备：以续随子Euphorbialathyris的种子为原料，经用5～6倍原料体积的醇、或醇和水混合物回流提取2-3次，每次1-2小时，合并提取液，减压浓缩至0.5-1.5倍原料量体积，按1：1～3体积加入石油醚萃取；石油醚萃取物经柱层析分离而得。进一步，大戟因子L2b对人急性髓细胞白血病细胞U937半抑制浓度(IC50)为：0.87±0.32μM。本专利技术为抗白血病药物筛选提供了新的先导化合物。附图说明图1为化合物大戟因子L2b(EuphorbiafactorL2b)的关键1H-1HCOSY相关情况和HMBC相关情况。图2为化合物大戟因子L2b(EuphorbiafactorL2b)的关键NOESY相关情况。图3为化合物大戟因子L2b(EuphorbiafactorL2b)的实验和计算ECD谱。具体实施方式实施例1：将干燥的续随子种子12kg粉碎，加入6倍生药体积的95％乙醇，回流提取2次，每次2h，合并粗提液，70℃减压浓缩至0.5倍药材量体积，再按1：2体积依次加入石油醚萃取3次，合并石油醚萃取液，减压浓缩，得到石油醚萃取物730g。取石油醚萃取物，用硅胶柱层析分段，以石油醚、石油醚-乙酸乙酯(20:1)、石油醚-乙酸乙酯(10:1)、石油醚-乙酸乙酯(4:1)、石油醚-乙酸乙酯(1:1)溶液洗脱，合并组分相似的洗脱液，浓缩后得F1～F5共5个部分。再综合运用硅胶柱层析、凝胶LH-20柱层析、重结晶等方法，从F2部分分离得到化合物大戟因子L2b(EuphorbiafactorL2b)(20mg)，得率为0.00016％。再综合运用各种波谱技术(MS,NMR,UV,IR)，鉴定化合物大戟因子L2b的结构。化合物大戟因子L2b的理化性质及波谱数据：化合物大戟因子L2b为无色透明针状晶体(石油醚-乙酸乙酯)，TLC紫外有荧光，香草醛-浓硫酸试液加热显紫红色。难溶于水，易溶于氯仿-甲醇混合溶液。推测大戟因子L2b为萜类。旋光：[c0.46,methanol/CH2Cl2(95:5,v/v)]。HR-ESI-MS(m/z)：665.2715[M+Na]+(calculated：665.2721[C38H42O9Na+H]+)，结合13C-NMR和DEPT谱推断分子式为C38H42O9，分子量642，不饱和度为18。化合物大戟因子L2b相对构型的确定。分析大戟因子L2b和续随子中已知化合物大戟因子L2的一维和二维NMR数据(表1，附图1)，我们可以看出化合物大戟因子L2b和化合物大戟因子L2的核磁数据接近，且他们具有同分子量，推测大戟因子L2b为大戟因子L2的立体异构体。因此，进一步运用NOESY谱(附图2)确定大戟因子L2b的相对构型。根据H-1α(δH2.81)/H-2(δH2.44),H-2/H-4(δH2.97),H-4/H-3(δH5.80),H-4/H3-20(δH2.11),H-4/H-7(δH5.11),H-7/H-8α(δH1.61),H-7/H-11(δH1.28)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种续随子烷型二萜类化合物，命名为大戟因子L

【技术特征摘要】
1.一种续随子烷型二萜类化合物，命名为大戟因子L2bEuphorbiafactorL2b，其特征在于化学名为(2S,3S,4S,5R,7R,9R,10R,15R)-5，15-二乙酰氧基-3,7-二苯甲酰氧基续随子烷-6(17)，12(13)反式-二烯-14-酮，化学结构式为：





2.权利要求1所述的二萜类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雨，管福琴，李林蔚，张国栋，李丕睿，田梅，冯煦，王碧，赵兴增，单宇，王奇志，刘飞，徐曙，印敏，
申请(专利权)人：江苏省中国科学院植物研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32