【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三特异性抗原结合蛋白
本披露涉及制备三特异性抗原结合蛋白的组合物和方法。
技术介绍
双特异性T细胞衔接器通过CD3激活T细胞，并使它们与肿瘤表达的抗原交联，从而诱导免疫突触形成和肿瘤细胞裂解。双特异性T细胞衔接器已在患有液体肿瘤的患者中显示出治疗功效；但是，它们并不能使所有患者受益。抗肿瘤免疫受到PD-1/PD-L1途径介导的免疫抑制的限制，并且无法从现有的双特异性T细胞衔接器中获益的患者可能不会产生反应，因为其T细胞通过PD-1/PD-L1途径被无能化(anergized)。阻断免疫检查点分子(如PD-L1)的单克隆抗体的使用可能有助于增加使免疫系统转向对抗肿瘤的基线T细胞特异性免疫反应。但是，免疫检查点分子功能的破坏会导致患者的免疫耐受性(引起不受抑制的免疫反应)和免疫毒性的失衡。肿瘤相关抗原(TAA)和癌细胞表面免疫检查点的双重靶向被认为可增强治疗功效、限制主要逃逸机制并增加肿瘤靶向选择性，从而导致全身毒性降低和治疗指数提高。然而，这些策略典型地依赖于对免疫检查点的降低的亲和力和对肿瘤相关抗原的高亲和力。这些策略无法解决与TAA在正常组织上的表达或细胞表面抗原脱落有关的问题，这些问题可能会形成“抗原沉默(antigensink)”，从而阻止治疗性抗体在体内到达预期的肿瘤细胞靶标(参见，例如Piccione等人mAbs[单克隆抗体]，7(5)：946-956，2015；Herrmann等人Blood[血液]，132(23)：2484-2494，2018)。需要能够更加高效地将免疫细胞募集到肿瘤、、...
【技术保护点】
1.一种三特异性抗原结合蛋白，其包含：/na)能够结合肿瘤细胞的细胞表面蛋白的第一结合结构域；/nb)能够结合该肿瘤细胞的细胞表面免疫检查点蛋白的第二结合结构域；以及/nc)能够结合免疫细胞的细胞表面蛋白的第三结合结构域，/n其中该第一结合结构域以降低的亲和力与肿瘤细胞的细胞表面蛋白结合，从而抑制与非肿瘤细胞或可溶形式的该细胞表面蛋白的结合。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180302 US 62/637,4701.一种三特异性抗原结合蛋白，其包含：
a)能够结合肿瘤细胞的细胞表面蛋白的第一结合结构域；
b)能够结合该肿瘤细胞的细胞表面免疫检查点蛋白的第二结合结构域；以及
c)能够结合免疫细胞的细胞表面蛋白的第三结合结构域，
其中该第一结合结构域以降低的亲和力与肿瘤细胞的细胞表面蛋白结合，从而抑制与非肿瘤细胞或可溶形式的该细胞表面蛋白的结合。
2.一种三特异性抗原结合蛋白，其包含：
a)能够结合肿瘤细胞的细胞表面蛋白的第一结合结构域；
b)能够结合该肿瘤细胞的细胞表面免疫检查点蛋白的第二结合结构域；以及
c)能够结合免疫细胞的细胞表面蛋白的第三结合结构域，
其中该第一和第二结合结构域以降低的亲和力结合靶抗原，从而抑制与非肿瘤细胞的结合。
3.如权利要求1或2所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该肿瘤细胞的细胞表面蛋白选自由BCMA、CD19、CD20、CD33、CD123、CEA、LMP1、LMP2、PSMA、FAP和HER2组成的组。
4.如权利要求1-3中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一结合结构域结合该肿瘤细胞上的BCMA。
5.如权利要求1-4中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该肿瘤细胞的细胞表面免疫检查点蛋白选自由CD40、CD47、CD80、CD86、GAL9、PD-L1和PD-L2组成的组。
6.如权利要求1-5中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第二结合结构域结合该肿瘤细胞上的PD-L1。
7.如权利要求1-6中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第三结合结构域结合该免疫细胞上的CD3、TCRα、TCRβ、CD16、NKG2D、CD89、CD64或CD32a。
8.如权利要求1-7中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第三结合结构域结合该免疫细胞上的CD3。
9.如权利要求1-8中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一结合结构域亲和力在约1nM至约100nM之间。
10.如权利要求1-9中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第二结合结构域亲和力在约1nM至约100nM之间。
11.如权利要求1-10中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一结合结构域亲和力在约10nM至约80nM之间。
12.如权利要求1-11中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第二结合结构域亲和力在约10nM至约80nM之间。
13.如权利要求1-12中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一和第二结合结构域结合同一细胞上的靶抗原以增加结合亲合力。
14.如权利要求1-13中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一结合结构域包括对该肿瘤细胞的细胞表面蛋白的低亲和力，以减少与健康细胞或可溶形式的该细胞表面蛋白的交联。
15.如权利要求1-14中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第二结合结构域包括对该肿瘤细胞的细胞表面免疫检查点蛋白的低亲和力，以减少与健康细胞的交联。
16.如权利要求1-15中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一和第二结合结构域各自包括对该肿瘤细胞的靶抗原的低亲和力，其中相对于与健康细胞的交联，该三特异性抗原结合蛋白包括与该肿瘤细胞的增强的交联。
17.如权利要求1-16中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一和第二结合结构域结合同一细胞上的靶抗原以减少与健康组织的脱靶结合。
18.如权利要求1-17中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一、第二和第三结合结构域具有减少的脱靶结合。
19.如权利要求1-18中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中肿瘤细胞的细胞表面蛋白在健康细胞上不存在或相对于肿瘤细胞表达有限。
20.如权利要求1-19中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第二结合结构域对该肿瘤细胞的细胞表面免疫检查点蛋白具有低亲和力，从而减少对健康细胞的检查点抑制。
21.如权利要求1-20中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一、第二和第三结合结构域包括抗体。
22.如权利要求1-21中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一、第二和第三结合结构域包括scFv、sdAb或Fab片段。
23.如权利要求1-22中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第二结合结构域是单价的。
24.如权利要求1-23中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第三结合结构域是单价的。
25.如权利要求1-24中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一、第二和第三结合结构域通过一个或多个接头连接在一起。
26.如权利要求1-25中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该三特异性抗原结合蛋白具有约75kDa至约100kDa的分子量。
27.如权利要求1-26中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该三特异性抗原结合蛋白相对于分子量≤约60kDa的抗原结合蛋白具有增加的血清半衰期。
28.一种三特异性抗原结合蛋白，其包含：
a)能够结合肿瘤细胞的细胞表面蛋白的第一结合结构域；
b)能够结合该肿瘤细胞的表面上的PD-L1的第二结合结构域；以及
c)能够结合T细胞表面上的CD3的第三结合结构域；
其中该第一和第二结合结构域以降低的亲和力与肿瘤细胞的细胞表面蛋白和PD-L1结合，从而抑制与非肿瘤细胞的结合。
29.如权利要求28所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该肿瘤细胞的细胞表面蛋白选自由BCMA、CD19、CD20、CD33、CD123、CEA、LMP1、LMP2、PSMA、FAP和HER2组成的组。
30.如权利要求29所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一结合结构域结合该肿瘤细胞上的BCMA。
31.如权利要求28-30中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一结合结构域亲和力在约1nM至约100nM之间。
32.如权利要求28-31中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第二结合结构域亲和力在约1nM至约100nM之间。
33.如权利要求28-32中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一结合结构域亲和力在约10nM至约80nM之间。
34.如权利要求28-33中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第二结合结构域亲和力在约1nM至约80nM之间。
35.如权利要求28-34中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一和第二结合结构域结合同一细胞上的靶抗原以增加结合亲合力。
36.如权利要求28-35中任一项所述的三特异性抗原结合蛋白，其中该第一结合结构域包括对该肿瘤细胞的细胞表面蛋白的低亲和力，以减少与健...
【专利技术属性】
技术研发人员：莱昂纳多·博拉斯，多米尼克·埃舍尔，克里斯蒂安·瓦尔德马·温格·莱斯纳，法比安·沙伊费勒，托马斯·施莱尔，菲利普·罗伯特·瑞克雷，
申请(专利权)人：CDR生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。