抗序列相似家族19成员A5的抗体及其使用方法技术

本公开提供了与人FAM19A5特异性结合的抗体和包含此类抗体的组合物。在一个特定方面，将抗体脱免疫以降低人受试者的免疫原性。在一些实施例中，抗FAM19A5抗体可利用此类抗体调节FAM19A5活性，例如阻止、抑制、减少或逆转反应性神经胶质增生的发作和/或反应性星形胶质细胞过度增殖。本公开还提供了通过施用与人FAM19A5特异性结合的抗体来治疗诸如中枢神经系统损伤、退行性脑病症、神经性疼痛或癌症等病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗序列相似家族19成员A5的抗体及其使用方法电子提交序列表的引用随本申请一起提交的，以ASCII文本文件(名称：3763_011PC02_SeqListing_ST25.txt；大小：34,309字节；创建日期：2019年5月10日)电子提交的序列表的内容通过引用整体并入本文。
本公开提供了与序列相似家族19成员A5(FAM19A5)特异性结合(例如脱免疫)的抗体、包含此类抗体的组合物，以及使用此类抗体预防或治疗由受试者的中枢神经系统损害所造成的病症或疾病的方法。
技术介绍
FAM19A5是TAFA蛋白亚家族的成员，该亚家族由五个高度同源小蛋白组成。TangT.Y.等人,Genomics83(4):727-34(2004)。这些蛋白在固定位置含有保守的半胱氨酸残基，并且与巨噬细胞炎性蛋白1-α(MIP-1-α)——CC趋化因子家族的成员——远缘相关。TAFA蛋白主要在大脑和脊髓的特定区域表达。据信，这些蛋白是在神经发生过程中由成年神经干细胞产生和分泌。FAM19A5主要在脊椎动物的大脑中表达，并且认为，FAM19A5对于完整的中枢神经系统的发育、分化和形成是重要的，且可以用于预防或治疗中枢神经系统损伤和/或疾病。美国专利公开第2015/0118230号。虽然抑制FAM19A5可以在治疗中枢神经系统中起重要作用，但是仍然需要开发与FAM19A5特异性结合并且能够调节FAM19A5活性的抗体。
技术实现思路
本公开提供了抗体或其抗原结合部分，其与序列相似家族19成员A5(FAM19A5)蛋白特异性结合(“抗FAM19A5抗体”)。在一些实施例中，抗FAM19A5抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:5、6和7所示的氨基酸序列，氨基酸序列中的每一个任选地包含一个、两个或三个突变，其中轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:8、9和10的氨基酸序列，其中轻链CDR1、CDR2和CDR3中的至少一个包含一个、两个或三个突变，并且其中与包含SEQIDNO:11所示的VH和SEQIDNO:12所示的VL的参照抗体相比，所述抗体在人中的免疫原性降低。在一些实施例中，重链CDR3包含SEQIDNO:7所示的氨基酸序列(GSASYITAATIDA)。在一些实施例中，重链CDR1包含SEQIDNO:5所示的氨基酸序列(SYQMG)，该氨基酸序列任选地具有一个、两个或三个突变。在一些实施例中，重链CDR2包含SEQIDNO:6所示的氨基酸序列(VINKSGSDTS)，该氨基酸序列任选地具有一个、两个或三个突变。在一些实施例中，轻链CDR3包含SEQIDNO:10所示的氨基酸序列(GNDDYSSDSGYVGV)，该氨基酸序列任选地具有一个、两个或三个突变。在一些实施例中，轻链CDR1包含SEQIDNO:8所示的氨基酸序列(SGGGSSGYGYG)，该氨基酸序列具有一个、两个或三个突变。在一些实施例中，突变包含SEQIDNO:8的氨基酸4处的甘氨酸被脂肪族氨基酸取代。在某些实施例中，脂肪族氨基酸包含丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。在一些实施例中，轻链CDR2包含SEQIDNO:9所示的氨基酸序列(WNDKRPS)，该氨基酸序列具有一个、两个或三个突变。在一些实施例中，突变包含SEQIDNO:9的氨基酸1处的色氨酸被碱性氨基酸取代。在某些实施例中，碱性氨基酸包含精氨酸、组氨酸或赖氨酸。在一些实施例中，突变包含SEQIDNO:9的氨基酸2处的天冬酰胺被酸性氨基酸取代。在一些实施例中，其中酸性氨基酸包含天冬氨酸或谷氨酸。在一些实施例中，突变包含SEQIDNO:9的氨基酸4处的赖氨酸被酸性氨基酸取代。在某些实施例中，酸性氨基酸包含天冬氨酸或谷氨酸。在一些实施例中，本文公开的抗FAM19A5抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)重链CDR1包含SEQIDNO:5所示的氨基酸序列；(ii)重链CDR2包含SEQIDNO:6所示的氨基酸序列；(iii)重链CDR3包含SEQIDNO:7所示的氨基酸序列；(iv)轻链CDR1包含SEQIDNO:13所示的氨基酸序列；(v)轻链CDR2包含SEQIDNO:14所示的氨基酸序列；并且(vi)轻链CDR3包含SEQIDNO:10所示的氨基酸序列。在一些实施例中，抗FAM19A5抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含与SEQIDNO:11所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列，并且/或者其中VL包含与SEQIDNO:12所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在一些实施例中，本公开的抗FAM19A5抗体与参照抗体交叉竞争，该参照抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，并且其中VH包含SEQIDNO:11所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO:12所示的氨基酸序列。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体与参照抗体交叉竞争，该参照抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，并且其中VH包含SEQIDNO:30所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO:32所示的氨基酸序列。在其他实施例中，抗FAM19A5抗体与参照抗体交叉竞争，该参照抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，并且其中VH包含SEQIDNO:31所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO:32所示的氨基酸序列。在进一步的实施例中，本公开的抗FAM19A5抗体与参照抗体交叉竞争，该参照抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，并且其中VH包含SEQIDNO:31所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO:32所示的氨基酸序列。在一些实施例中，本公开的抗FAM19A5抗体选自由以下组成的群组：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、其变体及其任何组合。在一些实施例中，抗FAM19A5抗体是嵌合抗体、人抗体或人源化抗体。在一些实施例中，本文公开的抗FAM19A5抗体包含Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或单链Fv(scFv)。在一些实施例中，抗FAM19A5抗体是scFv。在某些实施例中，scFv包含VH和VL，其中VH包含SEQIDNO:17所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO:18所示的氨基酸序列。在一些实施例中，本文公开的抗FAM19A5抗体展现出以下特性中的一种或多种：(a)如通过酶联免疫吸附法(ELISA)所测定的，以10nM或更小的KD与可溶性人FAM19A5结合；(b)如通过ELISA所测定的，以10nM或更小的KD与膜结合的人FAM19A5结合；(c)减少、逆转、延缓和/或预防反应性神经胶质增生的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人序列相似家族19成员A5(FAM19A5)蛋白特异性结合(“抗FAM19A5抗体”)，所述分离的抗体或其抗原结合部分包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO:5、6和7所示的氨基酸序列，每个所述氨基酸序列任选地包含一个、两个或三个突变，其中所述轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO:8、9和10的氨基酸序列，其中所述轻链CDR1、CDR2和CDR3中的至少一个包含一个、两个或三个突变，并且其中与包含SEQ ID NO:11所示的VH和SEQ ID NO:12所示的VL的参照抗体相比，所述抗体在人中的免疫原性降低。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180510 US 62/669,648;20190424 US 62/838,1871.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人序列相似家族19成员A5(FAM19A5)蛋白特异性结合(“抗FAM19A5抗体”)，所述分离的抗体或其抗原结合部分包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:5、6和7所示的氨基酸序列，每个所述氨基酸序列任选地包含一个、两个或三个突变，其中所述轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:8、9和10的氨基酸序列，其中所述轻链CDR1、CDR2和CDR3中的至少一个包含一个、两个或三个突变，并且其中与包含SEQIDNO:11所示的VH和SEQIDNO:12所示的VL的参照抗体相比，所述抗体在人中的免疫原性降低。


2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链CDR3包含SEQIDNO:7所示的氨基酸序列(GSASYITAATIDA)。


3.根据权利要求1或2所述的抗体，其中所述重链CDR1包含SEQIDNO:5所示的氨基酸序列(SYQMG)，所述氨基酸序列任选地具有一个、两个或三个突变。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体，其中所述重链CDR2包含SEQIDNO:6所示的氨基酸序列(VINKSGSDTS)，所述氨基酸序列任选地具有一个、两个或三个突变。


5.根据权利要求4所述的抗体，其中所述突变包含SEQIDNO:6的氨基酸1处的缬氨酸被脂肪族氨基酸取代。


6.根据权利要求4或5所述的抗体，其中所述突变包含SEQIDNO:6的氨基酸5处的丝氨酸被脂肪族氨基酸取代。


7.根据权利要求5或6所述的抗体，其中所述脂肪族氨基酸包含丙氨酸或甘氨酸。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体，其中所述轻链CDR3包含SEQIDNO:10所示的氨基酸序列(GNDDYSSDSGYVGV)，所述氨基酸序列任选地具有一个、两个或三个突变。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体，其中所述轻链CDR1包含SEQIDNO:8所示的氨基酸序列(SGGGSSGYGYG)，所述氨基酸序列具有一个、两个或三个突变。


10.根据权利要求9所述的抗体，其中所述突变包含SEQIDNO:8的氨基酸4处的甘氨酸被脂肪族氨基酸取代。


11.根据权利要求10所述的抗体，其中所述脂肪族氨基酸包含丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的抗体，其中所述轻链CDR2包含SEQIDNO:9所示的氨基酸序列(WNDKRPS)，所述氨基酸序列具有一个、两个、三个或四个突变。


13.根据权利要求12所述的抗体，其中所述突变包含SEQIDNO:9的氨基酸1处的色氨酸被碱性氨基酸取代。


14.根据权利要求130所述的抗体，其中所述碱性氨基酸包含精氨酸、组氨酸或赖氨酸。


15.根据权利要求12至14中任一项所述的抗体，其中所述突变包含SEQIDNO:9的氨基酸2处的天冬酰胺被酸性氨基酸取代。


16.根据权利要求15所述的抗体，其中所述酸性氨基酸包含天冬氨酸或谷氨酸。


17.根据权利要求12至16中任一项所述的抗体，其中所述突变包含SEQIDNO:9的氨基酸3处的天冬氨酸被羟基或含硫/硒氨基酸取代。


18.根据权利要求17所述的抗体，其中所述羟基或含硫/硒氨基酸包含丝氨酸。


19.根据权利要求12所述的抗体，其中所述突变包含SEQIDNO:9的氨基酸4处的赖氨酸被酸性氨基酸取代。


20.根据权利要求19所述的抗体，其中所述酸性氨基酸包含天冬氨酸或谷氨酸。


21.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人FAM19A5蛋白特异性结合(“抗FAM19A5抗体”)，所述分离的抗体或其抗原结合部分包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)所述重链CDR1包含SEQIDNO:5所示的氨基酸序列；(ii)所述重链CDR2包含SEQIDNO:6所示的氨基酸序列；(iii)所述重链CDR3包含SEQIDNO:7所示的氨基酸序列；(iv)所述轻链CDR1包含SEQIDNO:13所示的氨基酸序列；(v)所述轻链CDR2包含SEQIDNO:14所示的氨基酸序列；并且(vi)所述轻链CDR3包含SEQIDNO:10所示的氨基酸序列。


22.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人FAM19A5蛋白特异性结合(“抗FAM19A5抗体”)，所述分离的抗体或其抗原结合部分包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)所述重链CDR1包含SEQIDNO:5所示的氨基酸序列；(ii)所述重链CDR2包含SEQIDNO:27所示的氨基酸序列；(iii)所述重链CDR3包含SEQIDNO:7所示的氨基酸序列；(iv)所述轻链CDR1包含SEQIDNO:13所示的氨基酸序列；(v)所述轻链CDR2包含SEQIDNO:29所示的氨基酸序列；并且(vi)所述轻链CDR3包含SEQIDNO:10所示的氨基酸序列。


23.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人FAM19A5蛋白特异性结合(“抗FAM19A5抗体”)，所述分离的抗体或其抗原结合部分包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)所述重链CDR1包含SEQIDNO:5所示的氨基酸序列；(ii)所述重链CDR2包含SEQIDNO:28所示的氨基酸序列；(iii)所述重链CDR3包含SEQIDNO:7所示的氨基酸序列；(iv)所述轻链CDR1包含SEQIDNO:13所示的氨基酸序列；(v)所述轻链CDR2包含SEQIDNO:29所示的氨基酸序列；并且(vi)所述轻链CDR3包含SEQIDNO:10所示的氨基酸序列。


24.根据权利要求1至23中任一项所述的抗体，其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含与SEQIDNO:17、30或31所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列，并且/或者其中所述VL包含与SEQIDNO:18或32所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。


25.根据权利要求1至24中任一项所述的抗体，其中所述抗体与参照抗体交叉竞争，所述参照抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，并且其中所述VH包含SEQIDNO:11所示的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQIDNO:12所示的氨基酸序列。


26.根据权利要求1至24中任一项所述的抗体，其中所述抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：金峰彻，金元谦，尹正源，郑埈昊，陈姈，刘恩会，
申请(专利权)人：纽洛可科学有限公司，首尔大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR