海棠酮3位修饰衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

海棠酮3位修饰衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，海棠酮3位修饰衍生物的结构如式(I)所示，X选自

【技术实现步骤摘要】
海棠酮3位修饰衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及松香烷型二萜类化合物及其在制备药物中的应用。
技术介绍
昆明山海棠(TripterygiumhypoglaucumHutch)是卫矛科雷公藤属植物，多以其根茎入药，具有祛风湿、祛痪通络、续筋接骨的功效。其可药用部位中存在多种松香烷型二萜类化合物，且现有技术报道中对其抗肿瘤活性也有一定中国文献——昆明山海棠根茎的化学成分研究(宋强等，中草药杂志，2019年11月，5395～5399)公开了一种松香烷型二萜类化合物——3β-羟基-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(该文献中命名为海棠酮)，其结构式如下：但并未报道其具体药理活性。海棠酮的3位为β羟基，在研究中我们发现，对其3位的取代基团进行改性得到的新的衍生物，能够产生一些新的药理活性。基于此提供新的具有药理活性的化合物，成为现有技术中亟待解决的问题。
技术实现思路
为解决上述问题，我们在对海棠酮的3位取代基团进行了化学修饰得到了一系列新化合物。并发现其对多种肿瘤细胞都表现出一定的抑制活性，且对某些特定的肿瘤产生的极强的抑制效果，基于此，本专利技术提供的技术方案为：海棠酮3位修饰衍生物，其结构如下式(I)所示：X选自或R′-(I-2)，R选自C1～C4的饱和烷基、烯丙基、苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基、4-羟基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基；R′选自甲基、乙基、苯甲基。所述的海棠酮3位修饰衍生物，选自下列化合物：3β-氧-(乙酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-a)3β-氧-(新戊酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-b)3β-氧-(异戊酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-c)3β-氧-(丙烯酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-d)3β-氧-(苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-e)3β-氧-(4-氯-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-f)3β-氧-(4-甲基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-g)3β-氧-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-h)3β-氧-(4-羟基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-i)3β-氧-(4-氰-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-j)3β-氧-(4-硝基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-k)3β-氧-(4-甲氧基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-l)3β-甲氧基-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-m)3β-乙氧基-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-n)3β-苯甲氧基-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-o)所述的海棠酮3位修饰衍生物，优选为下列化合物：3β-氧-(乙酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-a)3β-氧-(苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-e)3β-氧-(4-氯-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-f)3β-氧-(4-羟基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-i)3β-苯甲氧基-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-o)本专利技术还提供了所述任一种海棠酮3位修饰衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。所述的应用，进一步，所述的肿瘤为非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌，优选非小细胞肺癌，所述海棠酮3位修饰衍生物选自化合物(I-a)、化合物(I-e)、化合物(I-f)、化合物(I-i)、化合物(I-o)。本专利技术还提供了所述海棠酮3位修饰衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法按下式所示路线：所述方法包括以下步骤1)取海棠酮，以吡啶溶解，随后向反应液中加入三苯基氯甲烷(TrCl)和二甲氨基吡啶(DMAP)，反应液室温搅拌下过夜，TLC检测反应完全；减压浓缩大量吡啶，向残余物加入大量二氯甲烷稀释，依次用等体积10％柠檬酸水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤有机相；有机相经干燥浓缩后得化合物(VI)粗品；2)步骤1)得到的化合物(VI)溶解在吡啶中，随后向反应液中加入乙酸酐和二甲氨基吡啶(DMAP)；将反应液室温搅拌下过夜，TLC检测反应完全；减压浓缩大量吡啶，向残余物加入大量二氯甲烷稀释，依次用等体积10％柠檬酸水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤有机相；有机相经干燥浓缩后得化合物(V)粗品；3)将化合物(V)粗品溶解在四氢呋喃中，向反应液中加入钯碳催化剂，随后将反应液中抽真空并通入氢气，反应液于室温搅拌下过夜；TLC监测反应完全；将反应液过滤除去钯碳，收集滤液并浓缩得化合物(IV)粗品。化合物(IV)粗品经二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶得化合物(IV)；4)将化合物IV溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入氢化钠并在室温下搅拌半小时，随后向反应液中加入甲氧基甲基氯(MOMCl)，将反应液于室温下搅拌，TLC监测反应完全；向反应液中加入二氯甲烷稀释反应液，依次用等体积10％柠檬酸水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤有机相。有机相经干燥浓缩后得化合物III粗品；5)将化合物III粗品用四氢呋喃溶解，向反应液中加入氢氧化钠溶液，室温搅拌下过夜，TLC监测反应完全；浓缩反应液中四氢呋喃，向残余物中加入大量二氯甲烷，随后用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤有机相。有机相经干燥浓缩后得化合物(II)粗品；化合物(II)粗品经二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶得化合物(II)纯品；6.1)化合物(II)分散于二氯甲烷中，室温搅拌下加入缩合剂EDCI、DMAP和RCOOH，反应液继续在室温下反应过夜。TLC监测反应完全。向反应液中加入大量二氯甲烷稀释反应液，随后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相。有机相经干燥，过滤，浓缩后得粗品；粗品溶解于四氢呋喃中，随后加入稀盐酸室温反应过夜，TLC监测反应完全；向反应液中加入大量二氯甲烷，有机相依次碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机相经干燥浓缩后得化合物(I-1)粗品。化合物(I-1)粗品经二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶得化合物(I-1)纯品；6.2)化合物(II)分散于无水DMF中，室温搅拌下加入NaH、R′I，反应液继续在室温下反应过夜，TLC监测反应完全；向反应液中加入大量二氯甲烷稀释反应液，随后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相。有机相经干燥，过滤，浓缩后得粗品；将上步粗品溶解于四氢呋喃中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.海棠酮3位修饰衍生物，其特征是结构如下式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.海棠酮3位修饰衍生物，其特征是结构如下式(I)所示：

X选自或R′-(I-2)，R选自C1～C4的饱和烷基、烯丙基、苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基、4-羟基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基；R′选自甲基、乙基、苯甲基。


2.如权利要求1所述的海棠酮3位修饰衍生物，其特征是选自下列化合物：
3β-氧-(乙酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-a)；
3β-氧-(新戊酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-b)；
3β-氧-(异戊酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-c)；
3β-氧-(丙烯酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-d)；
3β-氧-(苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-e)；
3β-氧-(4-氯-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-f)；
3β-氧-(4-甲基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-g)；
3β-氧-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-h)；
3β-氧-(4-羟基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-i)；
3β-氧-(4-氰-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-j)；
3β-氧-(4-硝基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-k)；
3β-氧-(4-甲氧基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-l)；
3β-甲氧基-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-m)；
3β-乙氧基-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-n)；
3β-苯甲氧基-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-o)。


3.如权利要求2所述的海棠酮3位修饰衍生物，其特征是优选为下列化合物：
3β-氧-(乙酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-a)；
3β-氧-(苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-e)；
3β-氧-(4-氯-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-f)；
3β-氧-(4-羟基-苯甲酰基)-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-i)；
3β-苯甲氧基-4羟甲基-阿松香-8，11，13-三烯-7-酮(I-o)。


4.如权利要求1～3所述任一种海棠酮3位修饰衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。


5.如权利要求4所述的应用，其特征是，所述的肿瘤为非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌。


6.如权利要求4所述的应用，其特征是所述的肿瘤为非小细胞肺癌，所述海棠酮3位修饰衍生物为化合物(I-a)、化合物(I-e)、化合物(I-f)、化合物(I-i)、化合物(I-o)。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李西川，周晓涛，张春泽，
申请(专利权)人：天津师范大学，
类型：发明
国别省市：天津;12