表现出肠肽酶抑制活性的新型化合物制造技术

本发明专利技术涉及：表现出肠肽酶抑制活性的新型化合物；其药学上可接受的盐；用于代谢性疾病如肥胖症、糖尿病或高脂血症的药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物或其药学上可接受的盐；以及使用所述新型化合物预防或治疗代谢性疾病的方法。当摄入的食物从体内排泄而未吸收时，本发明专利技术的化合物由于优异的肠肽酶抑制活性，使得脂肪和蛋白质都能够被排泄，从而导致较少副作用例如脂肪粪便，并且仅作用于胃肠道，因此降低了副作用例如抑郁。因此，本发明专利技术的化合物非常适合作为用于治疗或预防各种代谢性疾病如肥胖症、糖尿病和高脂血症的药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】表现出肠肽酶抑制活性的新型化合物
相关申请的交叉引用本申请要求于2018年5月9日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2018-0053315号和第10-2018-0053316号的权益，所述韩国专利申请的公开内容通过引用整体并入本文中。本专利技术涉及表现出肠肽酶抑制活性的新型化合物、其药学上可接受的盐，以及用于预防和治疗代谢性疾病如肥胖症、糖尿病或高脂血症等的药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物或药学上可接受的盐。
技术介绍
肠肽酶是一种丝氨酸蛋白酶，其将餐后从胰腺分泌的胰蛋白酶原转化为胰蛋白酶。由肠肽酶激活的胰蛋白酶然后激活蛋白酶前体，例如胰凝乳蛋白酶原、羧肽酶原和弹性蛋白酶原。这些蛋白酶的活性形式将膳食蛋白质降解为氨基酸单元，并且所得氨基酸从小肠吸收。因此，据报道肠肽酶抑制剂能够抑制蛋白质降解和吸收，并且可用作肥胖症的治疗药物。在常规的口服肥胖症治疗药物中，西尼可(Xenical)具有抑制胃肠道中脂解酶作用的作用机理。由于这种作用，脂肪不会被吸收到体内，而是被提取到体外。此时，存在副作用，即患者在事先不知本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化学式1的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180509 KR 10-2018-0053315;20180509 KR 10-2018-001.一种化学式1的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]



其中，
Het是具有一个或两个选自N、O和S的杂原子的4元至10元单杂环或二杂环基团；
虚线表示存在或不存在键，
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地是C或N；
Q是O或N；
R1和R6各自独立地是未取代或取代的烷基，或者R1和R6与它们所连接的氮原子一起形成未取代或取代的5元至7元杂环；
R2是氢或者未取代或取代的烷基；
R3和R4各自独立地是H，卤素或者未取代或取代的烷基；并且
R5是脒，胍，酰胺，或者未取代或取代的烷基胺。


2.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述Het是具有一个或两个选自N和S的杂原子的5元至9元单杂环或二杂环基团。


3.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述Het是噻唑或苯并噻唑。


4.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述化学式1的化合物是化学式1a的化合物，
[化学式1a]



其中，
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地是C或N；
Q是O或N；
R1和R6各自独立地是未取代或取代的烷基，或者R1和R6与它们所连接的氮原子一起形成未取代或取代的5元至7元杂环；
R3和R4各自独立地是H，卤素或者未取代或取代的烷基；并且
R5是脒，胍，酰胺，或者未取代或取代的烷基胺。


5.根据权利要求4所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述R1和R6各自独立地是H或者未取代或取代的C1-C6烷基，或者R1和R6与它们所连接的氮原子一起形成未取代或取代的5元或6元杂环，
R3和R4各自独立地是H，F，Cl，Br，I或者未取代或取代的C1-C6烷基；并且
R5是脒，胍，酰胺，或者未取代或取代的C1-C4烷基胺。


6.根据权利要求4所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述R1和R6是H或C1-C3烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基；
R3和R4是H，F或者未取代或取代的C1-C3烷基；
R5是脒，胍，酰胺，或者未取代或取代的C1-C4烷基胺；
所述取代基是选自以下的一者至三者：-(CRa2)nRb、-C(O)ORa、-(CH2)n-C(O)ORa、-(CH2)n-C(O)NRaRb、-C(O)NRaRb和-NRaC(O)Rb，其中Ra和Rb各自独立地是氢、卤素、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、C1-C4烷基或苯基，n是1至4的整数，所述C1-C4烷基或苯基是未取代的或被一个或两个选自-C(O)ORc和C1-C4烷氧基的基团取代，并且Rc是氢、C1-C4烷基或苄基。


7.根据权利要求4所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述A1、A2、A3、A4和A5各自独立地是C或N。


8.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述化学式1的化合物是化学式1b的化合物：
[化学式1b]



其中，
虚线表示存在或不存在键，
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8各自独立地是C或N；
Q是O或N；
R1和R6各自独立地是未取代或取代的烷基，或者R1和R6与它们所连接的氮原子一起形成未取代或取代的5元至7元杂环；
R2是未取代或取代的烷基；
R3和R4各自独立地是H，卤素或者未取代或取代的烷基；并且
R5是脒，胍，酰胺，或者未取代或取代的烷基胺。
根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述R1和R6各自独立地是H或者未取代或取代的C1-C6烷基，或者R1和R6与它们所连接的氮原子一起形成未取代或取代的6元杂环；
R2是H或者未取代或取代的C1-C6烷基；
R3和R4各自独立地是H，F，Cl，Br，I，或者未取代或取代的C1-C6烷基；并且
R5是脒，胍，酰胺，或者未取代或取代的C1-C4烷基胺。


9.根据权利要求8所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述R1和R6各自独立地是H或者未取代或取代的C1-C3烷基，或者所述R1和R6与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基；
R2是H或者未取代或取代的C1-C3烷基；
R3和R4各自独立地是H，F，或者未取代或取代的C1-C3烷基；并且
R5是脒，胍，酰胺，或者未取代或取代的C1-C4烷基胺；并且
所述取代基是选自以下的一者至三者：C1-C4烷基、-C(O)OR'、-C(O)NR'R"或-NR'C(O)R"(其中R'和R"各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基或苯基)。


10.根据权利要求8所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8各自独立地是C。


11.根据权利要求8所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述化学式1b的化合物是化学式1b-1的化合物：
[化学式1b-1]



其中，
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8各自独立地是C或N；
Q是O或N；
R1和R6各自独立地是H或者未取代或取代的烷基；
R1和R2各自独立地是H或者未取代或取代的烷基；
R3和R4各自独立地是H，卤素或者未取代或取代的烷基；并且
R5是脒，胍，酰胺，或者未取代或取代的烷基胺。


12.根据权利要求8所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述化学式1b的化合物是化学式1b-2的化合物：
[化学式1b-2]



其中，
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8各自独立地是C或N；
Q是O或N；
R1和R6各自独立地是H或者未取代或取代的烷基，或者R1和R6与它们所连接的氮原子一起形成未取代或取代的5元至7元杂环；
R3和R4各自独立地是H，卤素或者未取代或取代的烷基；并且
R5是脒，胍，酰胺，或者未取代或取代的烷基胺。


13.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下化合物1]至88]：
1]3-((5-((4-甲脒基-2-氟苯氧基)羰基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)丙酸；
2]1-(5-((4-甲脒基苯氧基)羰基)噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸；
3]2-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸4-甲脒基苯酯；
4]2-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸4-甲脒基-2-氟苯酯；
5]2-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸4-胍基苯酯；
6]1-(5-((4-胍基苯氧基)羰基)噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸；
7]1-(5-((4-甲脒基-2-氟苯氧基)羰基)噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸；
8]2-((3-甲氧基-3-氧代丙基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲酸4-甲脒基苯酯；
9]3-((5-((4-甲脒基)苯氧基)羰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)丙酸；
10]2-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)噻唑-5-甲酸4-甲脒基苯酯；
11]2-((4-甲氧基-4-氧代丁基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲酸4-甲脒基苯酯；
12]2-(乙基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)噻唑-5-甲酸4-甲脒基苯酯；
13]3-((5-((4-甲脒基)苯氧基)羰基)噻唑-2-基)氨基)丙酸；
14]3-((5-((4-甲脒基)苯氧基)羰基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)丙酸；
15]4-((5-((4-甲脒基)苯氧基)羰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)丁酸；
16]2-(3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酸4-甲脒基苯酯；
17]1-(5-((4-甲脒基苯氧基)羰基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酸；
18]2-((3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲酸4-甲脒基苯酯；
19]3-((5-((4-甲脒基)苯氧基)羰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙酸；
20]2-(乙基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)噻唑-5-甲酸4-甲脒基-2-氟苯酯；
21]2-((4-甲氧基-4-氧代丁基)(甲基)氨基)噻唑-5-甲酸4-甲脒基-2-氟苯酯；
22]4-((5-((4-甲脒基-2-氟苯氧基)羰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)丁酸；
23]1-(5-((4-胍基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯；
24]2...

【专利技术属性】
技术研发人员：金永宽，权五焕，朴喜东，朴正圭，崔焕根，孙正范，高银和，金昭映，李承娟，姜锡龙，高利炅，朴真喜，
申请(专利权)人：株式会社LG化学，
类型：发明
国别省市：韩国;KR