一种取代苯并噻唑类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，如通式I所示：

【技术实现步骤摘要】
一种取代苯并噻唑类化合物及其用途
本专利技术属于医药
，具体地说，涉及一种取代苯并噻唑类化合物及其作为程序性细胞坏死抑制剂的应用。
技术介绍
程序性细胞坏死是一种由死亡受体介导的、Caspase蛋白水解酶非依赖性的细胞死亡方式，主要由受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interactingproteinkinase1，RIPK1)、受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interactingproteinkinase3，RIPK3)和混合系列蛋白激酶结构域样蛋白(mixedlineagekinasedomainlikeprotein，MLKL)调控。研究表明，程序性细胞坏死的机制是RIPK1和RIPK3形成复合体并激活MLKL，MLKL形成三聚体后定位在细胞膜上并导致细胞膜破裂，内容物流出，诱发细胞周围的炎症反应，并引起许多相关的疾病，例如文献(Cuttingedge:RIPK1KinaseinactivemiceareviableandprotectedfromTNF-inducednecroptosisinvivo.JImmunol，2014；193(4):1539-1543.)报道了RIPK1介导的坏死与炎症性疾病相关；文献(Twoindependentpathwaysofregulatednecrosismediateischemia-reperfusioninjury.ProcNatlAcadeSciUSA,2013；110(29):12024-12029.)报道了坏死与缺血再灌注损伤相关；文献(Nec-1protectsagainstnonapoptoticcelldeathincisplatin-inducedkidneyinjury.RenFail,2012；34(3):373-377.)报道了坏死与肾脏疾病相关；文献(AroleofRIP3-mediatedmacrophagenecrosisinatherosclerosisdevelopment.CellRep,2013；3(1):200-210.)报道了坏死与心血管疾病相关；文献(Absenceofreceptorinteractingproteinkinase3preventsethanol-inducedliverinjury.Hepatology,2013；57(5):1773-17783.)报道了坏死与肝脏疾病相关；文献(RIPK1andPGAM5controlleishmaniareplicationthroughdistinctmechanisms.JImmunol,2016；196(12):5056-5063.)报道了坏死与病原微生物感染相关；文献(Keyrolesofnecroptoticfactorsinpromotingtumorgrowth.Oncotarget,2016；7(16):22219-22233.)报道了坏死与肿瘤相关；文献(NecroptosisactivationinAlzheimer’sdisease.NatNeurosci，2017；20(9):1236-1246.)报道了坏死与阿尔茨海默病相关。越来越多的证据表明，程序性细胞坏死参与这些疾病的发生与发展过程，表明程序性细胞坏死可以作为多种疾病的潜在治疗靶点，因此，鉴定并发现程序性细胞坏死的抑制剂，对于程序性细胞坏死相关疾病的临床治疗具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种取代苯并噻唑类化合物。本专利技术的第二个目的是提供一种所述取代苯并噻唑类化合物作为RIPK1、RIPK3激酶抑制剂的用途。本专利技术的第三个目的是提供一种所述取代苯并噻唑类化合物作为程序性细胞坏死抑制剂的用途。本专利技术的第四个目的是提供一种所述取代苯并噻唑类化合物在制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物中的用途，或在制备由RIPK1和RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物中的用途。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的第一个方面提供了一种取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，如通式I所示：其中，R1、R2、R3各自独立或共同地选自氢、卤素、氨基、硝基、羟基、醛基、氰基、烷基、烯烃基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、酰基、酰胺基、硫代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷基羰基、环烷基氨基羰基、取代或非取代环烷烃基、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基、饱和或不饱和杂环基。优选的，所述取代苯并噻唑类化合物中，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素(包括F、Cl、Br、I)、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基、-(CH2)nOH、-CONHR5、-COR6、R4为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)，n为1、2、3、4、5；R5为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)、环丙烷基；R6为C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)；R7为C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)。更优选的，所述取代苯并噻唑类化合物中，R1选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素(包括F、Cl、Br、I)、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基、-(CH2)nOH、-CONHR5；R4为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)，n为1、2、3、4、5；R5为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)、环丙烷基；R2选自氢、氰基、羟基、卤素(包括F、Cl、Br、I)、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基；R3选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素(包括F、Cl、Br、I)、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基、-(CH2)nOH、-CONHR5、-COR6、R4为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)，n为1、2、3、4、5；R5为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)、环丙烷基；R6为C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)；R7为C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)。最优选的，所述取代苯并噻唑类化合物为以下的一种：本专利技术的第二个方面提供了一种通式I所示的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物作为RIPK1、RIPK3激酶抑制剂的用途。本专利技术的第三个方面提供了一种通式I所示的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物作为程序性细胞坏死抑制剂的用途。本专利技术的第四个方面提供了一种通式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，其特征在于，如通式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，其特征在于，如通式I所示：



其中，R1、R2、R3各自独立或共同地选自氢、卤素、氨基、硝基、羟基、醛基、氰基、烷基、烯烃基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、酰基、酰胺基、硫代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷基羰基、环烷基氨基羰基、取代或非取代环烷烃基、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基、饱和或不饱和杂环基。


2.根据权利要求1所述的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，其特征在于，所述取代苯并噻唑类化合物中，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基、-(CH2)nOH、-CONHR5、-COR6、R4为H、C1～C10支链或直链烷基，n为1、2、3、4、5；R5为H、C1～C10支链或直链烷基、环丙烷基；R6为C1～C10支链或直链烷基；R7为C1～C10支链或直链烷基。


3.根据权利要求2所述的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，其特征在于，所述取代苯并噻唑类化合物中，R1选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基、-(CH2)nOH、-CONHR5；R4为H、C1～C10支链或直链烷基，n为1、2、3、4、5；R5为H、C1～C10支链或直链烷基、环丙烷基；
R2选自氢、氰基、羟基、卤素、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基；
R3选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄春林，王志斌，张万年，朱静，徐丽娟，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31