作为NOP抑制剂的取代的环己基化合物制造技术

式(I)的取代的环己基化学实体：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NOP抑制剂的取代的环己基化合物背景领域本专利技术涉及一些取代的环己基化合物和相关的化学实体；包含其的组合物；用于制造其的方法；及其在包括以下的各种方法和治疗方法中的用途：增强神经可塑性以及治疗神经病症、认知障碍、疼痛障碍、心血管病症、肾脏病症、呼吸病症、胃肠道病症、肝脏病症、泌尿生殖系统病症、代谢病症和炎性病症和涉及痛敏肽受体信号转导的病况和疾病。相关技术说明经典的阿片受体(δ、κ和μ)的克隆提供了寻找另外的受体的分子工具。综述参见MogilandPasternak，2001,Pharmacol.Rev.53,381-415；Toll等人，2016,PharmacolRev.68,419-457。这些研究导致在小鼠、大鼠和人中独立分离出阿片受体样基因。参见，例如，Pan等人，1994,Regul.Pept.54,217–218；Bunzow等人，1994,FEBSLett.347,284-288；Mollerau等人，1994,FEBSLett.341,33–38。人受体最初称为ORL1，也称为人痛敏肽受体、NOP受体或NO本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180228 US 62/636,7301.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
G为C(＝O)、C(＝N-OH)、CH2、CHR1B或C(R1B)2；
Ra为6或10元芳基或者6或10元杂芳基，其任选地被1至4个R1A取代；
每个R1A独立地选自：卤素、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基；以及
Rb为-C3-7环烷基或5-10元杂环烷基，其任选地被1至7个R1B取代；以及
每个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C3-6环烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6环烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、-C(O)NH-C1-4烷基、-NHC(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-(C1-3烷基-C3-6环烷基)、5-6元杂环烷基和-C(O)N(C1-4烷基)2。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)的结构：



其中，
每个R1A独立地选自：卤素、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基；以及
m为0、1、2或3，优选地m为0、1或2；
Rb为-C5-6环烷基或5-6元杂环烷基，其任选地被1至4个R1B取代；以及
每个R1B独立地选自：-H、卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C3-6环烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6环烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(C1-3烷基-C3-6环烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2。


3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ib)的结构：



其中，
每个Y独立地为CH、CR1A或N(氮)；
X为CH、CR1A或N(氮)；
每个R1A独立地选自：卤素、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基；以及
Rb为-C5-6环烷基或5-6元杂环烷基，其任选地被1至4个R1B取代；
每个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C3-6环烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6环烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(C1-3烷基-C3-6环烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2。


4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH、CR1A或N(氮)，其中当X为N(氮)时，每个Y独立地为CH或CR1A。


5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ic)的结构：



其中，
Ra为6元芳基或杂芳基，其任选地被1至4个R1A取代，其中每个R1A独立地选自：卤素、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基；
J、L和M各自独立地为S(O)2、NH、NR1B、C(＝O)、CH2、CHR1B、C(R1B)2或O(氧)；
Z为CH或CR1B；以及
r为0或1。


6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为CH。


7.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为CR1B；以及
R1B选自：-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C3-6环烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6环烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(C1-3烷基-C3-6环烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2。


8.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J、L和M各自独立地为C(＝O)、NR1B、CHR1B或C(R1B)2，其中每个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6环烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(C1-3烷基-C3-6环烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2，优选地J为C(＝O)，且L和M各自独立地为NR1B、CHR1B或C(R1B)2，或者优选地L为C(＝O)，且J和M各自独立地为NR1B、CHR1B或C(R1B)2，或者优选地M为C(＝O)，且J和L各自独立地为NR1B、CHR1B或C(R1B)2。


9.如权利要求5-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中M为NH、NR1B、CH2、CHR1B、C(R1B)2或O(氧)。


10.如权利要求中5-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中M为NH、NR1B或O(氧)。


11.如权利要求5-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为C(＝O)、CH2、CHR1B或C(R1B)2。


12.如权利要求5-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J为CH2、CHR1B或C(R1B)2。


13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Id)的结构：



其中，
Z为CH或CR1B；
Ra为6元芳基或杂芳基，其任选地被1至4个R1A取代，其中每个R1A独立地选自：卤素、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基；
R1B选自：-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C3-6环烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6环烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(C1-3烷基-C3-6环烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2。


14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ie)的结构：



其中，
每个R1A独立地选自：卤素、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基；
E为C(＝O)、CH2、CHR1B或C(R1B)2；
A为NH或NR1B；
Z为CH或CR1B；以及
每个R1B独立地选自：卤素、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6环烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(C1-3烷基-C3-6环烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2；以及
r为0或1。


15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为NH。


16.如权利要求14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为C(＝O)或CH2。


17.如权利要求14-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为CH。


18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(If)的结构：



其中，
Q和R各自独立地为CH2CH2、CH2、CHR1B或C(R1B)2；
每个R1A独立地选自：卤素、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基；
Z为CH或CR1B；
每个R1B独立地选自：卤素、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6环烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(C1-3烷基-C3-6环烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2；以及
s为1或2。


19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为CH2。


20.如权利要求18或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为CH2。


21.如权利要求18-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中Z为CR1B；并且R1B选自OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C3-6环烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6环烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(C1-3烷基-C3-6环烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2。


22.如权利要求1和5-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为苯基，其任选地被1至3个R1A取代，其中每个R1A独立地选自：卤素、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基。


23.如权利要求1和5-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为含有1或2个氮原子的6元杂芳基，其任选地被1至3个R1A取代，其中每个R1A独立地选自：卤素、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基。


24.如权利要求1和5-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶、嘧啶或吡嗪，其任选地被1至2个R1A取代，其中每个R1A独立地选自：卤素、-CN、-C1-4烷基和-C1-4卤代烷基。


25.如权利要求1和5-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为吡啶、嘧啶或吡嗪，其任选地被1至2个R1A取代，其中每个R1A独立地选自：卤素、-CN、-C1-4烷基和-C1-4卤代烷基。


26.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为-C5-6环烷基，其任选地被1至3个R1B取代。


27.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为环戊基或环己基，其任选地被1至2个R1B取代，其中每个R1B独立地选自：卤素、＝O、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基。


28.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为5-6元杂环烷基，其任选地被1至3个R1B取代。


29.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、哌啶酮、吡咯烷或吡咯烷酮，其各自任选地被1至2个R1B取代，其中每个R1B独立地选自：卤素、＝O、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基。


30.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为四氢吡喃或四氢呋喃，其各自任选地被1至2个R1B取代，其中每个R1B独立地选自：卤素、-CN、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基。


31.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为哌啶、哌啶酮、吡咯烷或吡咯烷酮，其各自任选地被1至2个R1B取代，其中每个R1B独立地选自：卤素、-CN、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基。


32.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为哌啶酮或吡咯烷酮，其各自任选地被1至2个R1B取代，其中每个R1B独立地选自：卤素、-C1-6烷基、和-C1-6卤代烷基。


33.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0、1或2。


34.如权利要求5-7、11和12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中M为NH、CH2或O。


35.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中M为O。


36.如权利要求5、13-16、18-20和22-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为CR1B；并且R1B选自：-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C3-6环烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-6环烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(C1-3烷基-C3-6环烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2。


37.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为CR1B；并且R1B选自：-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-3烷基-OH、-C1-3烷基-O-C1-2烷基、-COOC1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-3烷基和-C(O)N(C1-3烷基)2。


38.如权利要求1-6、9-12、14-20、22-26、28和33-35中任一项所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤普森·吉利安·贝辛格尔，布雷特·布克斯，斯科特·伯利，巴勃罗·加西亚雷纳加，安德鲁·哈德森，马尔科·彼得斯，本杰明·普莱特，亚伦·汤普森，乔伊·德兰，里诺·瓦尔迪兹，
申请(专利权)人：达特神经科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US