用于癌症治疗的BCL-2蛋白降解剂制造技术

本公开提供了用于选择性地杀死癌细胞的组合物和方法，其中所述组合物包含式(I)的化合物。与类似化合物相比，癌细胞的选择性杀死发生改进的效能和安全特性。特别是，本发明专利技术的组合物和方法显示降低的血小板毒性和在癌细胞中保留或改进的毒性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的BCL-2蛋白降解剂政府权利本专利技术是在NationalInstitutesofHealth颁发的CA219836和CA223371的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定权利。相关申请的交叉引用本申请要求2018年1月22日提交的美国临时申请号62/620,219的权益，其公开内容通过引用以其整体并入本文。专利
本专利技术涉及诱导Bcl-2家族蛋白的降解的组合物及其在治疗各种癌症中的使用方法。专利技术背景由促凋亡成员和抗凋亡成员组成的B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白家族通过调节内在凋亡途径在确定细胞命运中起关键作用。抗凋亡Bcl-2家族蛋白(诸如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W和Mcl-1)在许多癌症中被上调，并与肿瘤起始、进展和对化学疗法和靶向疗法的抗性相关。因此，这些抗凋亡Bcl-2蛋白是用于开发新型抗癌剂的有吸引力的靶(Lessene等人,NatRevDrugDiscov7:989-1000,2008；Vogler等人,CellDeathDiffer2009；16:360-36本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180122 US 62/6202191.包含式(I)的化合物：



其中
A为E3泛素连接酶结合单元，其结合到E3泛素连接酶，并且n为0-3的整数。


2.权利要求1所述的化合物，其中A选自：



其中R10为H、D、CH3或F。


3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1为卤素、CH3或CF3。


4.权利要求3所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5为H或独立地为F、CH3或CH3O。


5.权利要求3所述的化合物，其中R2为F、CH3或CH3O。


6.权利要求3所述的化合物，其中R3为F、CH3或CH3O。


7.权利要求3所述的化合物，其中R4为F、CH3或CH3O。


8.权利要求3所述的化合物，其中R5为F、CH3或CH3O。


9.权利要求2所述的化合物，其中X为O或NH。


10.权利要求2所述的化合物，其中Y不存在、为-O-、-N(R7)-、
以及
其中R7为H或C1-4烷基。


11.权利要求10所述的化合物，其中的碳原子附着于L，或者的氮原子附着于L，或者的氧原子附着于L，或者的-N(R7)-附着于L。


12.权利要求2所述的化合物，其中Z不存在、为-CH2-、-O-、-N(R8)-、-C(＝O)N(R8)-、-N(R8)C(＝O)(CH2)0-3O-或-N(R8)C(＝O)(CH2)0-3N(R9)-；以及其中R8和R9独立地为H或C1-4烷基。


13.权利要求12所述的化合物，其中-C(＝O)N(R8)-的碳原子附着于L，或者-N(R8)C(＝O)(CH2)0-3O-或-N(R8)C(＝O)(CH2)0-3N(R9)-的氮原子附着于L。


14.权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L为接头单元，其通过烷基、支链烷基、醚、硫醚、酯、胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲、砜、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基团共价地连接Y和Z，两端可以是相同的或不同的；所述接头单元...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑广荣，周道洪，张翾，S·罕，Y·何，P·张，
申请(专利权)人：生物风险投资有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US