作为cccDNA抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的吡咯并[2,3-b]吡嗪化合物制造技术

本发明专利技术涉及针对乙型肝炎病毒(HBV)感染的新治疗剂，特别是用于HBV治愈的关键障碍的病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)的抑制剂。因此，本发明专利技术提供了如本文所述和定义的式(I)的吡咯并[2,3‑b]吡嗪化合物，其用于治疗HBV感染。本文提供的化合物对HBV感染高度有效，并且能够改善治疗，特别是对于慢性HBV感染和HBV反弹。本发明专利技术还涉及用于鉴定抗HBV感染的治疗剂、特别是cccDNA抑制剂的新的筛选测定法，该测定法在肝细胞样细胞中进行，所述肝细胞样细胞涵盖了在患者来源的HBV感染后的完整的HBV生命周期。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为cccDNA抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的吡咯并[2,3-b]吡嗪化合物本专利技术涉及针对乙型肝炎病毒(HBV)感染的新型治疗剂，特别是代表HBV治愈的关键病毒学障碍的病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂。因此，本专利技术提供了如本文所述和定义的式(I)的吡咯并[2,3-b]吡嗪化合物，其用于治疗HBV感染。本文提供的化合物对HBV感染高度有效，并且能够改善治疗，特别是对于慢性HBV感染和HBV反弹。本专利技术还涉及用于鉴定抗HBV感染的治疗剂、特别是cccDNA抑制剂的新的筛选测定法，该测定法在肝细胞样细胞中进行，所述肝细胞样细胞涵盖了患者来源的HBV感染后的完整的HBV生命周期。慢性乙型肝炎病毒(CHB)感染影响全世界约2.48亿人，每年造成约686,000例死亡(GBD2013；Schweitzer等人，2015)。长期研究表明，高病毒载量与肝硬化、肝细胞癌(HCC)和死亡率增加相关(Chen等人,2006；Iloeje等人,2006；Iloeje等人,2007；Liu等人,2016)。因此，在没有治愈性治疗的情况下，大多数被CHB本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗乙型肝炎病毒感染的下式(I)的化合物或其可药用盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171204 CN PCT/CN2017/1144381.用于治疗乙型肝炎病毒感染的下式(I)的化合物或其可药用盐：



其中：
L1选自：
-CO-N(RL1)-、-N(RL1)-CO-、-CO-、-N(RL1)-、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(RL1)-和-N(RL1)-SO2-；
RL1各自独立地选自氢和C1-5烷基；
R1是C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，其中所述烷基、所述烯基或所述炔基是被一个或多个基团R10取代，并且进一步地其中所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个基团R11取代；
R10各自独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)以及具有至少一个环氧原子的杂环基；
R11各自独立地选自-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R12取代；并且进一步地其中连接在相同碳原子上的任意两个基团R11可以与其所连接的碳原子一起任选地形成5-至8-元碳环或杂环，其中所述5-至8-元碳环或杂环任选地被一个或多个基团R12取代；
R12各自独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CF3、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)和-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)；
R2选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CF3、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基和-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团R12取代；
R3选自氢、C1-5烷基和-CO(C1-5烷基)；且
R4和R5各自独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CF3、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-碳环基和-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选的被一个或多个基团R12取代。


2.如权利要求1所述用途的化合物，其中L1是-CO-N(RL1)-。


3.如权利要求1或2所述用途的化合物，其中R1是C2-10烷基，其中所述烷基是被一个或多个基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：张继涛，韩兴春，杨松，M·特里耶特尼，B·伦纳德，A·沃利尔，J·施玛勒，D·特利，P·特罗伯格，S·克罗塞，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH