本发明专利技术公开了含多粘菌素的药物组合物及其应用，属于生物医药领域。药物组合物包括C507‑0440和多粘菌素，将C507‑0440与多粘菌素联合使用，能有效提高多粘菌素在抗革兰氏阴性菌中的活性，并抑制多粘菌素的耐药性；同时，C507‑0440可显著降低多粘菌素的使用剂量，有利于减少药物使用带来的副作用。
【技术实现步骤摘要】
含多粘菌素的药物组合物及其应用
本专利技术涉及含多粘菌素的药物组合物及其应用，尤其涉及一种包括有多粘菌素及其增效剂的药物组合物，应用于抗革兰氏阴性菌，属于生物医药领域。
技术介绍
据世界卫生组织统计，全球每年大约有70万人死于细菌感染。在各种细菌感染或致病微生物感染类疾病的治疗中，抗生素是主要的使用药物，但随着抗生素的使用，细菌能通过多种途径加强自身抗药性,包括分泌多种抗生素水解酶（超广谱β-内酰胺酶、碳青霉烯酶等）、药物作用靶点的基因突变、膜孔蛋白缺失或移位、主动外排泵系统等，以上途径造成了细菌的抗生素耐药现象，且该现象在全球范围内蔓延，对全球医疗卫生系统构成了严重的威胁。据预测，如果不采取紧急行动，到2030年抗微生物药物的耐药问题可能会使多达2400万人陷入极端贫困；每年由耐药菌感染及其相关疾病导致的死亡人数将急剧上升，到2050年将高达1000万人，造成的全球经济损失可达100万亿美元。面对不断增加的耐药性，寻找和发现新的抗生素药物刻不容缓。由于新抗生素药物的开发周期长，成功率不高，因此很难满足需求。抗生素增效剂作为一类本身没有抗菌活性或抗菌活性很低，但可以显著增强现有抗生素活性的物质，近年来被广泛关注。由于抗生素增效剂可使已产生耐药性的抗生素重新恢复活性，因此对缓解耐药问题意义重大，而针对抗生素增效剂的开发也可作为新型抗生素研发的有效补充策略，弥补其成功率不高的缺陷。多粘菌素为一类阳离子多肽抗生素，可与细菌外膜（OM）上带负电荷的脂质A发生静电结合，从而破坏细菌的外膜。近年来，由于多重耐药革兰氏阴性菌的耐药性越来越普遍，多粘菌素已经逐渐成为抗多重耐药革兰阴性细菌的“最后一道防线”。因此，多粘菌素被认为是开发新抗生素佐剂的一个良好的靶标药物。
技术实现思路
专利技术人在长期的研究中发现，C507-0440可抑制肺炎克雷伯菌中arnB、arnC、arnD、arnT及arnF基因的表达，上述基因是脂质A上4-氨基-4-脱氧-L-阿拉伯糖（L-Ara4N-LipidA）合成和转运通路中的关键基因；蛋白组学分析发现，C507-0440处理后的肺炎克雷伯菌中ArnA、ArnB、ArnC、ArnD、ArnE、ArnF及ArnT蛋白的表达也发生了下调。由于L-Ara4N-LipidA的合成是细菌对多粘菌素耐药的主要机制，因此，将C507-0440作为多粘菌素的增效剂，可通过降低L-Ara4N-LipidA的合成，恢复多粘菌素的体内外抗菌活性，抑制多粘菌素的耐药性，因而提出含多粘菌素的药物组合物及其应用。为了实现上述技术目的，提出如下的技术方案：本专利技术提供含多粘菌素的药物组合物，所述药物组合物包括C507-0440和多粘菌素，其中，C507-0440的化学名为N-[3-（甲硫基）苯基]-2,3-二氢-1H-环戊[b]喹啉-9-胺，PubChemSID号为328424803，具体结构式如下：进一步的，所述药物组合物为C507-0440或其药学上可接受的盐与多粘菌素联合使用，或者，为C507-0440或其药学上可接受的盐与多粘菌素的混合制剂。进一步的，所述多粘菌素为多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素C、多粘菌素D或多粘菌素E。作为优选，所述多粘菌素为多粘菌素B。进一步的，所述药物组合物中，多粘菌素B的浓度为0.023～64ug/mL。进一步的，所述C507-0440或其药学上可接受的盐与多粘菌素B的质量比为0.22～5300：1。进一步的，在所述C507-0440药学上可接受的盐中，C507-0440的浓度为10～1000ug/mL。含多粘菌素的药物组合物在抗革兰氏阴性菌中的应用。进一步的，所述革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或大肠杆菌。采用本技术方案，带来如下的技术效果：1）在本专利技术中，将C507-0440作为抗生素多粘菌素的增效剂，能有效提高多粘菌素的活性以及抑制多粘菌素耐药性的产生；同时，将C507-0440和多粘菌素形成的药物组合物使药物的生物利用度提高，减少用药剂量，特别是对肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等的感染方面具有显著的积极效果，且明显优于单独使用抗生素多粘菌素；2）本药物组合物在治疗肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌的感染等方面，C507-0440可显著降低多粘菌素的使用剂量，有利于减少药物使用带来的副作用，取得了良好的治疗效果；3）在本专利技术中，C507-0440可恢复多粘菌素耐药株对多粘菌素的敏感性，具有重大的临床意义。附图说明图1为实施例2中C507-0440与多粘菌素B的联合使用对肺炎克雷伯菌标准株（ATCC13883）的作用结果；图2为实施例2中C507-0440与多粘菌素B的联合使用对肺炎克雷伯菌临床耐药株（SZ021）的作用结果；图3为实施例2中C507-0440与多粘菌素B的联合使用对肺炎克雷伯菌临床耐药株（SZ206）的作用结果；图4为实施例2中C507-0440与多粘菌素B的联合使用对肺炎克雷伯菌临床耐药株（SZ301）的作用结果；图5为实施例2中C507-0440与多粘菌素B的联合使用对鲍曼不动杆菌标准株（ATCC19606）的作用结果；图6为实施例2中C507-0440与多粘菌素B的联合使用对鲍曼不动杆菌临床耐药株（SZ362）的作用结果；图7为实施例2中C507-0440与多粘菌素B的联合使用对铜绿假单胞菌模式株（PA14）的作用结果；图8为实施例2中C507-0440与多粘菌素B的联合使用对大肠杆菌标准株（ATCC25922）的作用结果；图9为实施例3中C507-0440对肺炎克雷伯菌标准株（ATCC13883）整体蛋白组的影响（一）（其中，A1、A2和A3为加二甲基亚砜的对照组，B1、B2和B3为加3.175ug/mL的C507-0440单药组）；图10为实施例3中C507-0440对肺炎克雷伯菌标准株（ATCC13883）整体蛋白组的影响（二）图11为实施例4中C507-0440对肺炎克雷伯菌标准株（ATCC13883）arnA、arnB、arnC、arnD、arnE、arnF、arnT基因表达的影响；图12实施例5中C507-0440或/和多粘菌素B单独及联合使用在治疗BALB/c雌性小鼠细肺炎克雷伯菌临床耐药株（SZ206）感染模型的存活比较图；图13实施例5中C507-0440或/和多粘菌素B单独及联合使用在治疗BALB/c雌性小鼠细鲍曼不动杆菌高毒力株（LAC-4）感染模型的存活比较图。具体实施方式以下通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明，但这并非是对本专利技术的限制，本领域技术人员根据本专利技术的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本专利技术的基本思想，均在本专利技术的范围之内。在下述实施例中，涉及的标准株来源于：美国模式菌种收集中心（ATCC）；涉及的临床耐药株来源于：深圳市人民医院检验科本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.含多粘菌素的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括C507-0440和多粘菌素，其中，C507-0440的化学名为N-[3-（甲硫基）苯基]-2,3-二氢-1H-环戊[b]喹啉-9-胺，PubChem SID号为328424803，具体结构式如下：/n
【技术特征摘要】
1.含多粘菌素的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括C507-0440和多粘菌素，其中，C507-0440的化学名为N-[3-（甲硫基）苯基]-2,3-二氢-1H-环戊[b]喹啉-9-胺，PubChemSID号为328424803，具体结构式如下：
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2.根据权利要求1所述的含多粘菌素的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为C507-0440或其药学上可接受的盐与多粘菌素联合使用，或者，为C507-0440或其药学上可接受的盐与多粘菌素的混合制剂。
3.根据权利要求1或2所述的含多粘菌素的药物组合物，其特征在于：所述多粘菌素为多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素C、多粘菌素D或多粘菌素E。
4.根据权利要求2所述的含多粘菌素的药物组合物，其特征在于：所述多粘菌素为多粘菌素B。
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄维，胡春霞，章金勇，邹全明，崔瑞勤，柳施一，
申请(专利权)人：深圳市人民医院，
类型：发明
国别省市：广东;44
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