一种缬沙坦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种缬沙坦的制备方法，步骤包括：使用复合催化剂在非亲水性有机溶剂中催化联苯氰基化合物（Ⅱ）与叠氮化合物合成缬沙坦甲酯，然后在碱性条件下水洗除去催化剂和叠氮酸无机盐，有机相再在碱性条件下水解反应，反应结束分去甲苯层，水层酸化然后乙酸乙酯萃取，冷却结晶得缬沙坦粗品，本发明专利技术提供的方法避免了叠氮化钠在淬灭的过程中产生的基因毒性杂质NDMA、NDEA和潜在基因毒性杂质V320等杂质，且工艺操作简单方便，连续性好，溶剂回收率高，产品收率高，产品纯度好，降低了生产成本，提高了产品的市场竞争能力，具有较高的工业化价值。

【技术实现步骤摘要】
一种缬沙坦的制备方法（一）
本专利技术涉及药物及药物中间体合成领域，具体涉及一种缬沙坦制备方法。（二）
技术介绍
缬沙坦（Valsartan），化学名：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，具有降血压效果持久稳定，副作用少以及能与其他沙坦类药物联合使用等优点，是一种临床上使用广泛的抗高血压药物。缬沙坦结构式如下所示：国内外公开的有关很多有关缬沙坦合成的文献和专利，主要有两种路线：1）、后环合路线，Arlesheim等报道的以2，-氰基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应，成四氮唑环，去保护得缬沙坦。该方法的缺点主要是：①需要采用三烷基叠氮化锡与氰基在120～140℃下反应生成四氮唑，三烷基叠氮化锡毒性很大；②采用催化加氢的方法脱去苄基保护基，需要加氢设备。2）、后环合路线，Donatienne等报道以四氮唑被保护过的2，-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缬氨酸或其衍生物缩合生成席夫碱，再经催化加氢或金属氢化物还原，所得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缬沙坦的制备方法，包括如下步骤：/n（1）中间体缬沙坦甲酯 (Ⅲ)的制备/n将缬沙坦腈基化合物(II)溶于非亲水性有机溶剂中，然后分批依次加入叠氮化合物、Lewis酸和相转移催化剂，进行四氮唑环合反应，反应结束后，冷却加水，再加入无机碱，碱水洗涤，得到中间体缬沙坦甲酯 (Ⅲ)的反应混合物；/n（2）缬沙坦粗品的制备/n向中间体缬沙坦甲酯(Ⅲ)的反应混合物中加入碱液，加热搅拌进行水解反应，反应结束，得缬沙坦粗品；/n（3）缬沙坦成品的制备/n将缬沙坦粗品加入到乙酸乙酯中，升温搅拌至溶清，然后搅拌降温析晶，离心，干燥，得到缬沙坦成品；/n反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种缬沙坦的制备方法，包括如下步骤：
（1）中间体缬沙坦甲酯(Ⅲ)的制备
将缬沙坦腈基化合物(II)溶于非亲水性有机溶剂中，然后分批依次加入叠氮化合物、Lewis酸和相转移催化剂，进行四氮唑环合反应，反应结束后，冷却加水，再加入无机碱，碱水洗涤，得到中间体缬沙坦甲酯(Ⅲ)的反应混合物；
（2）缬沙坦粗品的制备
向中间体缬沙坦甲酯(Ⅲ)的反应混合物中加入碱液，加热搅拌进行水解反应，反应结束，得缬沙坦粗品；
（3）缬沙坦成品的制备
将缬沙坦粗品加入到乙酸乙酯中，升温搅拌至溶清，然后搅拌降温析晶，离心，干燥，得到缬沙坦成品；
反应路线如下：

。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中步骤（1）中，所述的叠氮化合物选自叠氮化钠，叠氮化钾，叠氮化锂及叠氮化锌中一种或其任意组合。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的Lewis酸选自氯化锌，溴化锌，碘化锌，三氟甲磺酸锌，乙酸锌，三氟乙酸锌，叠氮化锌中一种或其任意组合，其用量为0.5～2当量。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的溶剂选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚成志，郭少征，潘启娇，王邦凤，周广军，刘文金，孙海涛，宁方青，
申请(专利权)人：安徽美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34