一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法。本发明专利技术中，通过(2‑卤代乙基)苯与4‑硝基苯乙胺反应制得去羟基米拉贝隆的关键中间体N‑(4‑硝基苯基乙基)‑2‑苯乙胺。另外，本发明专利技术中提供了一种去羟基米拉贝隆的制备方法，包括下属步骤：(1)(2‑卤代乙基)苯与4‑硝基苯乙胺反应制得N‑(4‑硝基苯基乙基)‑2‑苯乙胺，进而还原制得4‑[2‑(苯基乙基氨基)乙基]苯胺，最后与2‑氨基噻唑‑4‑乙酸反应制得去羟基米拉贝隆。最后，本发明专利技术提供了一种高纯度去羟基米拉贝隆的制备方法，满足了日益增多的杂质对照品需求。本发明专利技术技术方案解决了起始物料难以获得的难题，采用了价格低廉的起始物料，另外，路线短、无需使用氢气、操作简单、反应条件温和，适宜生产。

【技术实现步骤摘要】
一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法。
技术介绍
膀胱过度活动症(overactivebladdersyndrome，OAB)的临床表现为尿频、夜尿、尿失禁等，由国际尿控协会(internationalcontinencesociety，ICS)于2002年正式提出。米拉贝隆(Mirabegron)为选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，通过激活膀胱逼尿肌中介导膀胱松驰的β3肾上腺素能受体，改善膀胱储尿容量并缓解膀胱过度活动症的症状，且不影响膀胱排尿功能，临床用于治疗膀胱过度活动症。该药物包括25mg及50mg两个缓释片剂，2011年9月于日本上市，2012年6月美国上市，并于2017年12月进入中国，截止到2019年，全球销售额超过10亿美元，市场前景广阔。CN1218045A公开了米拉贝隆的合成方法。该方法采用D-扁桃酸或D-扁桃酸酰氯和4-硝基苯乙胺盐酸盐为起始物料，缩合得到化合物4，再将酰胺键羰基还原成亚甲基得到化合物5，再将硝基还原为氨基得到化合物6，化合物6与2-氨基噻唑-4-乙酸发生缩合反应，制得米拉贝隆。将化合物5还原至化合物6的过程中容易产生去羟基杂质，包括生成难以去除的去羟基米拉贝隆。为此，各国药品质量标准中均采用去羟基米拉贝隆为对照品控制药品质量。CN103641792A公开了去羟基米拉贝隆的合成方法。该方法以苯乙酸与4-硝基苯乙胺盐酸盐为原料，通过缩合反应、酰胺还原、硝基还原，再与2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合，制得去羟基米拉贝隆。但苯乙酸属于易制毒化学品中的第二类管制品，其购买、使用、物流、存放均有严格要求且难以获得，并存在制备路线较长、制备周期长等缺陷。CN105541750A公开了去羟基米拉贝隆的制备方法，该方法以米拉贝隆中间体在冰乙酸和硫酸的混合溶剂中，用钯碳催化氢化去羟基中间体，再和2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合，即得。该方法使用了腐蚀性强酸，操作危险性大，且关键步骤制得产品需要过柱纯化，操作繁琐，不适宜工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式Ⅲ所示结构的去羟基米拉贝隆中间体的制备方法，包括下述步骤：(2-卤代乙基)苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下、在反应溶剂中发生反应，制得化合物Ⅲ，其中，X选自氯、溴、碘的任一种。本专利技术的优选技术方案中，所述碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、偶氮二甲酸二乙酯、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，反应温度选自20-60℃，优选为35-45℃。本专利技术的优选技术方案中，所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，反应体系中还可添加碘化钠、四丁基碘化胺的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。本专利技术的另一目的在于提供一种去羟基米拉贝隆的制备方法，包括下述步骤：其中，X选自氯、溴、碘的任一种。本专利技术的优选技术方案中，步骤1中，(2-卤代乙基)苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下、在反应溶剂中发生反应，制得化合物Ⅲ。本专利技术的优选技术方案中，所述碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、偶氮二甲酸二乙酯、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，步骤1中的反应温度为20-60℃，优选为35-45℃。本专利技术的优选技术方案中，步骤1中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，步骤1的反应体系中还可添加碘化钠、四丁基碘化胺的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，步骤2中，化合物Ⅲ在催化剂、还原剂存在条件下发生还原反应，制得化合物Ⅳ。本专利技术的优选技术方案中，所述催化剂选自Pd/C、镍催化剂的任一种或者其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述还原剂选自氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钾的任一种。本专利技术的优选技术方案中，催化剂：化合物Ⅲ的质量百分比为1％-10％，优选为2％-6％。本专利技术的优选技术方案中，化合物Ⅲ：还原剂的摩尔比为1：1-1：6，优选为1:1.2-1:5。本专利技术的优选技术方案中，步骤2中的反应温度为0-70℃，优选为30-50℃。本专利技术的优选技术方案中，步骤2中的反应溶剂为醇类溶剂。本专利技术的优选技术方案中，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，步骤2中的反应体系还可加入酸。本专利技术的优选技术方案中，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，步骤2中，化合物Ⅲ在金属还原剂、酸存在条件下发生还原反应，得到化合物Ⅳ。本专利技术的优选技术方案中，步骤2中，化合物Ⅲ：金属还原剂的摩尔比为1：1-1：5。本专利技术的优选技术方案中，所述金属还原剂选自铁粉、Zn粉的任一种。本专利技术的优选技术方案中，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，步骤2中的反应温度为0-70℃，优选为30-50℃。本专利技术的优选技术方案中，步骤2中的反应溶剂选自乙醇、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅲ所示结构的去羟基米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：(2-卤代乙基)苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下、在反应溶剂中发生反应，制得化合物Ⅲ，/n

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅲ所示结构的去羟基米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：(2-卤代乙基)苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下、在反应溶剂中发生反应，制得化合物Ⅲ，



其中，X选自氯、溴、碘的任一种。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。


3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，反应体系中还可添加碘化钠、四丁基碘化胺的任一种或其组合。


4.一种去羟基米拉贝隆的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：



其中，X选自氯、溴、碘的任一种。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，化合物Ⅲ在催化剂、还原剂存在条件下发生还原反应，制得化合物Ⅳ。


6.根据权利要求4-5任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱学东，孙建华，顾伟伟，包干，
申请(专利权)人：南京易亨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32